定义

肝豆状核变（Hepatolenticular Degeneration，HLD）也称威尔逊病（Wilson's disease，WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由Samuel A. K.  Wilson于1912年首次系统描述。主要的临床特征包括进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer Ring，K-F环）等[1]。

病因和发病机制

WD是一种常染色体隐性遗传病。致病基因为ATP7B基因，位于常染色体长臂13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成，正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜经P型铜转运ATP酶转运到高尔基复合体，再与α2-球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白，再分泌到血液中。铜蓝蛋白具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。循环中的铜大约90%~95%结合在铜蓝蛋白上。约70%的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。WD的患者由于P型铜转运ATP酶功能减弱或丧失，因而肝细胞不能将铜转运到高尔基复合体，造成铜蓝蛋白合成障碍，导致过量铜不能正常排出，在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，也可在脑、肾脏、角膜等肝外组织沉积而致病[2]。WD的基因突变具有地域性和种属依赖性。14号外显子的His1069Gln和18号外显子的Gly1266Arg为欧洲人种WD基因突变热点；而中国和东亚地区人种的突变热点是8号外显子的Arg778Leu/Gln。

流行病学

据国外报道，WD的发病率约为1/30 000~1/100 000，致病基因携带者的发生率约为1/90。本病在我国较多见，但目前暂无流行病学的数据[3]。

病理

   WD的病理改变主要在肝脏、脑、肾脏和角膜等处。肝脏可见大小不等的结节或假小叶，病变明显者与坏死后性肝硬化类似，肝细胞出现脂肪变性，并含铜颗粒。脑部以壳核病变最明显，其次为苍白球及尾状核。壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。

临床表现

本病通常发生于儿童期和青少年期，发病年龄多在5~35岁，起病可为急性、亚急性和慢性。男性稍多于女性。临床上多以神经精神症状、肝病为首发症状，少部分以肾脏、骨骼肌肉病变为首发表现。根据患者临床特点可以将患者分为四型：1）肝型：以急性、慢性肝损害或肝硬化症状为主，严重者出现肝衰竭；2）脑型：以神经、精神症状为主；3）其他型：以肾脏、骨骼及其他肌肉损害或溶血性贫血为主；4）混合型：以同时具有肝型和脑型症状为多见。

主要的症状包括以下几方面：

   1）神经系统症状 主要是锥体外系病症，表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力障碍、怪异表情、静止性、意向性或姿势性震颤、肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、屈曲姿势及慌张步态等。20岁之前起病者常以肌张力障碍和帕金森综合征为主要表现，而年龄更大者常以震颤、舞蹈样或投掷样动作为主要表现。此外，还可有较广泛的神经损害，如皮质功能损害引起进行性智力减退、注意力不集中、思维迟钝，还可有情感、行为、性格异常，常无故哭笑、不安、易激动等，晚期可发生幻觉等精神症状。小脑损害导致共济失调和语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理征等。少数患者可有癫痫发作。症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，也有进展迅速者，特别是年轻患者。

   2）肝脏症状 表现为非特异性的慢性肝病症状，如疲乏、食欲减退、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大及脾功能亢进等，严重者出现肝硬化、腹水、食道静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。少数患者表现为无症状性肝、脾大或转氨酶持续升高而无任何肝病症状。也可导致内分泌紊乱，出现青春期延迟、月经不调或闭经，男性乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。

   3）眼部损害 K-F环是本病最特异的体征。绝大多数见于双眼，个别见于单眼。它位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，早期常需用裂隙灯检查方可发现；少数患者可出现晶体浑浊、白内障、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。

   4）其他表现 大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿明显。铜离子也会沉积在肾脏、关节、肌肉，出现贫血、下肢水肿、血尿、关节痛、肌肉萎缩、肌无力等症状[4]。

辅助检查

   1）血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 正常人铜蓝蛋白值为0.26~0.36g/L。患者的血清铜兰蛋白显著降低，是WD重要诊断依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。血清铜氧化酶活性强弱与血清铜蓝蛋白含量成正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同。但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征等。

   2）血清铜 正常人血清铜为14.7~20.5umol/l，90%以上的患者血清铜降低。血清铜也与病情、治疗效果无关。

   3）尿铜 可进行24小时的尿液的尿铜检测，多数患者尿铜含量显著增加，服用排铜药物后尿铜进一步增高，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又渐降低，因此，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量少于50ug/24h，未经治疗患者多为200~400ug/24h，个别高达1200ug/24h。对一些尿铜改变不明显的可疑患者可采用青霉胺负荷试验。口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种辅助诊断方法。

   4）肝铜量 被认为是诊断WD的金标准之一。

   5）肝肾功能 以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及尿蛋白等。以锥体外系症状为主要表现的患者，早期可无肝功能异常。

   6）影像学检测 头部CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩；头部MRI显示基底节和脑干T1低信号、T2高信号。骨关节X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化等，最常见受损部位在双腕关节以下。

   7）基因检查 基因检测ATP7B基因突变是诊断WD的重要依据。对利用常规手段不能确诊的病例或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。

   8）腹部超声 有助于判断WD患者肝脏损害的程度。

   9）脑电图 脑电图检查有助于对有癫痫发作的WD进行诊断。

   10）神经心理测试 对精神障碍型WD或呈现精神症状的其他类型WD，可通过心理测试以区别属于行为障碍或器质性精神疾病，也可通过智能检测判断患者智能障碍的程度。

临床诊断标准

   临床诊断主要根据4条标准：

1）肝病史或肝病征/锥体外系病征；

2）血清铜蓝蛋白显著降低和（或）肝铜增高；

3）角膜K-F环；

4）阳性家族史。

   符合1、2、3或1、2、4可确诊WD；符合1、3、4很可能为典型WD；符合2、3、4很可能为症状前WD；如符合4条中的2条则为可能WD。精确的诊断和治疗建议到四川大学华西医院神经内科专科门诊就诊（商慧芳教授门诊周一和周四 12：30-16：00）。

鉴别诊断

   本病临床表现复杂多样，鉴别诊断应从肝脏及神经系统疾病的两个方面考虑，须重点鉴别的疾病有急性、慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、亨廷顿病、原发性肌张力障碍、帕金森病和精神病等。

治疗

治疗的基本原则是：1）早期治疗；2）终生治疗（除非进行了肝移植）；3）选择适当的治疗方案；4）低铜饮食；减少铜的吸收和增加铜的排出；5）药物治疗后定期监测；6）及早治疗症状前期患者。

具体的治疗方案如下：

   1.低铜饮食 应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜糖、各种动物肝和血等。而高锌、高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄。一旦治疗持续进行且患者情况良好，也可适量摄入铜。

   2.减少铜吸收 1）锌制剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，促进铜排泄。锌剂可能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。常用硫酸锌200mg，3次/日，醋酸锌50mg，3次/日，葡萄糖酸锌70mg，3次/日，以及甘草锌等。不良反应轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状2）四硫钼酸铵：在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量20~60mg，每日6次，3次在就餐时服用，另3次在两餐之间服用。由于过量的钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。不良反应较少，主要是消化道症状。

   3.促进铜排出 各种驱铜药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿液中排出。

   1）D-青霉胺：是治疗WD的首选药物，药理作用不仅在于络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。成人量1~1.5g/d，儿童为20mg/（kg·d），分3次口服，需终生用药。有时需数月才能起效，建议每2-4周检测24小时尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24小时尿铜量均为200~500ug左右，且症状稳定，表示用量足够，可稳定维持治疗。部分患者用药早期可出现神经症状加重，少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。首次使用应作青霉素皮试，阴性才能使用。

   2）三乙基四胺 也是一种络合剂，其疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同。不良反应小，可用于青霉胺出现毒性反应的患者。

   3）二巯丁二钠 是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿中排出。不良反应较轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、乏力和四肢酸痛等。

   4.对症治疗 如有肌强直及震颤者可用金刚烷胺和（或）苯海索，症状明显者可用复方左旋多巴；精神症状明显者应予抗精神病药；抑郁症状明显者可用抗抑郁药；智力减退者可用改善认知功能药物。绝大多数患者需要长期护肝治疗。

   5.手术治疗 包括脾切除和肝移植。对严重脾功能亢进患者因长期白细胞和血小板显著减少，经常出血和（或）感染，又因青霉胺也有降低白细胞和血小板的不良反应，故患者不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到疗效。对于此类患者，应行脾切除术。经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。

预后及遗传咨询

本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期，少数病情严重者预后不良。对患者的家庭成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜、基因检测等，有助于发现WD症状前纯合子及杂合子，并给予尽早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚，以免其子代发生纯合子而发病。产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠。

参考文献

1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中华医学会神经病学分会神经遗传病学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南. 中华神经科杂志. 2008; 41:566-569.

2.  Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015; 14:103-113.

3.  Li WJ, Wang JF, Wang XP. Wilson's disease: Update on integrated Chinese and Western medicine. Chin J Integr Med. 2013; 19:233-240.

4. Lo C, Bandmann O. Epidemiology and introduction to the clinical presentation of Wilson disease. Handb Clin Neurol. 2017; 142:7-17.