定义

普通变异型免疫缺陷病( common variableimmunodeficiency，CVID) 是一种以低免疫球蛋白、抗体产生缺陷、反复感染为特征的原发性免疫缺陷病。

流行病学

普通变异型免疫缺陷病(CVID)属于罕见病。其发病率为1/100 000 ～ 1/20 000。

病因

现在认为, C V I D 临床表现的复杂性和多样性可以用多源性病因来解释, 主要有以下三大方面:B 细胞的缺陷:（1）B 细胞的发生、分化障碍据文献报告的有l/ 4 C V I D 病人外周淋巴组织和末梢血液中缺乏B 细胞, 其中部分病人骨髓中前B 细胞的数量减少, 认为可能是由于造血干细胞的分化调控失常所致, 另一部分病人骨髓中前B 细胞的数量正常, 但外周淋巴组织和末梢血液中B 细胞及浆细胞严重缺乏, 认为可能由于前B 细胞的分化障碍所致, 可表现为两种形式: ( l) 前B 细胞合成飞M 的环节受阻, 表面无免疫球蛋白淋巴细胞进入周围循环, ( 2 )前B 细胞在骨髓内死亡, 因而就不可能有B 细胞, 有人用同位素标记法发现这些病人前B 细胞能掺入D N A 前体的数目明显低于正常。病人不仅缺乏表面有免疫球蛋白的淋巴细胞, 同时也缺乏带其它标记的B 细胞, 包括带E BV受体、B 细胞抗原、D R 同种抗原及小鼠红细胞受体的细胞。这些病人病理形态学上表现为典型的淋巴组织发育不良型。( 2) B 细胞功能障碍：〕这组病

人可分为两类, 其共同特征为外周血液中B 细胞数目正常且带有正常的表面标记, 不同的是一部分病人的B 细胞不能合成, 表现为辅助性T 细胞存在的情况下, B 细胞对抗原的刺激不能产生免疫应答, 可能与巨噬细胞的功能障碍有关, 另一部分病人的B 细胞虽能在抗原的刺激下合成, 但却不能分泌, 后者可能是与I g G 重链的糖基化作用障碍有关。（3）抗B 细胞抗体及其它抑制因子的存

在，现认为部分C V I D 可能是由于血液中存在某些抑制性B 细胞功能的物质

少数C V I D 病人的外周血中存在抗B 细胞的细胞毒抗体, 它可与大多数表面无免疫球蛋白淋巴细胞表面的非决定簇起反应。血浆清除法能有效地降低这种抗B

细胞抗体的水平, 随后外周循环中B 细胞的数量可迅速上升。

对于C V I D 早年的研究, 人们都致力于B 细胞发生和分化方面的探索, 晚近由于单克隆抗体技术在淋巴细胞亚群研究领域中的应用, 人们发现约在半数以上的C V I D 病人中, T 细胞调控网络的失常起了决定性的作用。包括：抑制性T 细胞的数目增多或功能亢进及辅助性T 细胞的数目减少或功能低下。

CVID的免疫病理学

CVID的病理变化复杂而多变免疫器官的病变大致可分为两类: ( 1 ) 淋巴组织增生型: 主要表现为周围淋巴组织中非胸腺依赖区, 滤泡和网状细胞的过度增生, 常伴有肝、脾、淋巴结肿大,肠道淋巴组织结节状增生( N L H ) , 但缺乏浆细胞, 此型往往在以T 细胞缺陷为主的C V I D中多见, 淋巴组织发育不良型: 表现为周围淋巴组织非胸腺依赖区发育不良, 包括脾、淋巴结及胃肠道淋巴组织中淋巴滤泡及生发中心缺如, 缺少淋巴细胞和浆细胞, 此型往往在以B 细胞缺陷为主的C V I D 中多见。上述两类病理变化的共同典型的表现为, 在抗原刺激后淋巴结中缺乏浆细胞。但也有人认为上述两种病变可能是同一疾病不同阶段的表现。

C V ID患者血清Ig含量常明显降低, 但程度不及B r u - t o n 低丙球蛋白血症那样严重。Ig总量低于300-6 0 0 m g / d l ( 成人病人低于6 0 0 m g / d l ), 以IgG 降低最为明显, 且可能有一定的异质性和亚类的不平衡。I g A , Ig M 数值的变异范围较大, 可接近正常至完全缺如, I g D 水平常正常。以T 细胞缺陷为主者周围血液中B 细胞的数目可正常,部分病人无标记的淋巴细胞可增多, 但细胞免疫功能极不正常, 表现为迟发性皮试阴性, 分离的淋巴细胞对P H A 及异体细胞的反应降低,T 细胞的E 花环数减少。以B 细胞缺陷为主者外周B 细胞数减少, 但细胞免疫功能常近乎正常。

临床表现

本病在任何年龄均可发生, 根据文献记载, 本病最小发病年龄为1 岁, 最大发病年龄为70岁 , 但以13 ~ 35 岁的青壮年为多见。

故本病也曾被称为迟发型或成年型低丙球蛋白血症。本病男女发病

机会均等, 临床表现极为复杂, 归纳起来主要有以下三方面的合并症。

1、C V ID 与感染：本病患者几乎均有慢性呼吸道感染史, 易感细菌以肺炎双球菌、流感杆菌等化脓菌为多见, 此外易发生卡氏肺囊虫及白色念珠菌感染。由于本病患者在并发感染后出现的临床症状不如其它类型的P I D 凶险, 故常呈慢性迁延过程, 日久终致造成组织器质性病变, 多数病人发展为慢性肺疾病, 其中以支气管扩张、慢性支气管炎为常见, 甚至在儿童期就可出现这些病变, 少数可并发肺囊性纤维性变, 曾有人提出, 原因不明的支气管扩张应疑及本病的可能。此外,病人催患鼻窦炎、中耳炎, 由此造成听力减退或丧失。慢性肺部感染还可引起继发性淀粉样变性。A m e nt 统计约有60 % 的C V I D 病人表现有慢性粥样泻, 小肠吸收不良, 引起上述症状的最常见病因为兰氏贾第虫感染, 十二指肠引流液培养有助于诊断, 但确诊贾第虫感染只能依靠空肠活检证实, 典型的组织学表现为小肠绒毛萎缩, 扁平。约有10 % 的C V I D 病人合并中枢神经系统慢性病毒感染, 起初表现为视力衰退或听力障碍, 以后发展为痴呆, 死后脑组织中可分离出腺病毒及柯萨基病毒。

2、C V I D 与自身免疫性疾病

本病患者易合并各种自身免疫性疾病, 其中以恶性贫血一萎缩性胃炎综合征最多, 发病率高达半数, 此外还有溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性白细胞减少、红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎和甲状腺炎等。Ig的缺乏是本病易合并自身免疫性疾病的主要原因, 由于粘膜组织中sl g A 缺乏, 导致呼吸道消化道等局部屏障作用削弱, 使各种病原生物抗原易与粘膜粘附而进入体内。此外, 感染的本身也可引起组织细胞的变性, 影响蛋白质分子结构, 破坏其分子内的二硫键, 使多肤链畸变, 导致一些新的抗原决定簇暴露, 刺激机体的免疫活性细胞而引起自身免疫性疾病。反复或慢性感染所产生的过度刺激亦可促使异常细胞株的形成, 其结果对自身组织成分发生自身免疫反应而致病。

3、C V I D 与恶性肿瘤：本病合并恶性肿瘤的机会很高, 发生率高达8. 5~10 % , 其中以淋巴造血系统的恶性肿瘤为多,其次为胃癌、结肠癌、膀胧癌等。本病易合并恶性肿瘤可能与免疫调控的异常有关, 尤其是T “细胞的功能紊乱与肿瘤发生的关系最为密切。此外, 人们发现大部分C V I D 病人伴淋巴细胞5 产核普酸酶的缺乏, 同样在某些慢性淋巴细胞白血病的患者中也存在着该酶的缺乏, 但两者间的内在关系尚有待进一步探讨。

CV I D的治疗及转归

CVID病因及发病机理研究的进展 , 为正确地选择相应的治疗对策提供了理论基础。对于血清Ig G 低于2 0 m g / dl 者或反复感染者可给予丙种球蛋白替代, 如对其过敏者可改用冰冻血浆或高价免疫血清。T 细胞缺陷为主的C V I D 病人, 用胸腺浸出液或胸腺因子治疗或胸腺移植, 常可收到理想的疗效. 对确定为T s 细胞功能亢进的C V I D 病人, 可试用皮质激素及抗胸腺细胞血清。抑制性T 细胞对辐射十分敏感, 用2000 拉得射线照射即足以消除其抑制功能。有人曾试用正常人的淋巴结给本病患者移植, 但疗效目前尚难肯定。并发进行性支气管扩张的病人可能需要肺清洗及外科肺叶切除。合并贾第虫感染者用甲硝达哇治疗, 症状可显著缓解。伴吸收不良综合征者, 因有额外的蛋白丧失, 故应注意蛋白质的补充。如经早期合理的治疗, 有些病人可活至70 -80 岁, 有些女性患者可正常妊娠及分娩。但大部分病人的预后不良, A s h e r s o n 报告的4 0例平均存活年龄为42 岁( 发病后平均存活8年)。患者多死于严重感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等合并症。

参考文献

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