定义

肥大性骨关节病是以杵状指( 趾) 和长骨骨膜增生为特征的骨关节病综合征, 分为原发性和继发性两种。原发性肥大性骨关节病( primary hypertrophic

osteoarthropathy,PHO) 只占5%。PHO 又称tourainesolente

- gole syndrome ( TSG) , 综合征1868 年由Friedrich 首先报道, 1935 年Martinez 又把本病称为“厚皮性骨膜病”。PHO临床较为罕见。

,流行病学

肥大性骨关节病属于罕见病。分为原发性和继发性两种，原发性约占5%，继发性肥大性骨关节病约占95%。

病因

原发性肥大性骨关节病（PHO）的发病机制：对PHO 家系的遗传学研究在阐明该病发病机制中具有至关重要的作用。PHOAＲ1 家系中发现HPGD 基因突变，HPGD 基因编码15-羟基前列腺素脱氢酶是一种前列腺素降解酶。2012 年，作者在PHO 家系中发现SLCO2A1基因突变， 此后被OMIM 确定为PHOAＲ2。

SLCO2A1基因编码前列腺素转运体( prostaglandintransporter，PGT) ，是一种跨膜蛋白，负责将细胞外前列腺素主动转运入细胞内。体内前列腺素降解需要2 个步骤，第1 步: 前列腺素转运体主动将胞外前列腺素转运入细胞; 第2 步: 进入细胞的前列腺素由15-羟基前列腺素脱氢酶降解。这2 项以及后续的遗传学研究显示，编码前列腺素转运体的SLCO2A1 基因或编码15-羟基前列腺素脱氢酶的

HPGD 基因突变均可导致前列腺素降解障碍，血PGE2 水平升高，从而导致PHO 的发生。前列腺素是一类全身广泛表达的具有多种生理作用的活性物质。前列腺素的作用极为广泛复杂，不同类型前列腺素对不同细胞产生完全不同的作用。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I 等类型，人体绝大多数细胞均能合成基础水平的各类型前列腺素，其中以前列腺素E2 水平最高。前列腺素的半衰期极短( 1 ～ 2 min) ，除前列腺素I2 外，其他的前列腺素主要经肺迅速降解，故前列腺素不像典型的激素通过循环影响远距离靶组织活动，而是在局部产生和释放，对产生前列腺素的细胞本身或邻近细胞的生理活动发挥调节作

用。当HPGD 基因或SLCO2A1 基因突变时，机体无法降解前列腺素，局部前列腺素水平升高导致PHO 的发生［14-15］。PHO 患者尿PGE2 水平显著高于健康家庭成员及正常人对照组，提示PGE2 参与PHO 的发病。另外，长期应用PGE2 治疗的个体也会出现PHO 的症状和体征，也支持PGE2 是导致PHO 的关键激素这一观点。然而，其他类型前列腺素也是通过SLCO2A1 编码的前列腺转运体主动转运、HPGD 编码的15-羟基前列腺素脱氢酶降解，因此其他类型前列腺素也可能参与导致某些特定PHO 表型的发生。PGE2 的生物学作用主要取决于其在微环境中的浓度以及靶细胞的前列腺素E 受( E-prostanoidreceptors，EP receptors) 类型。在中枢神经系统，PGE2 参与体温调节、睡眠-觉醒活动以及痛觉过敏。在骨组织，PGE2 能促进骨形成和骨修复。在皮肤组织，PGE2 促进角质细胞增殖，可致皮脂腺、汗腺肥大。舒张血管作用是PGE2 最重要的生理作用之一，通过这一作用，PGE2 参与胚胎着床和肾血流动力学调节。PGE2 还可收缩和舒张平滑肌细胞，因此参与分娩、血压控制及胃肠蠕动等。此外，PGE2 还参与胃肠道分泌和黏膜屏障功能的维持。PGE2 参与炎性反应症状的所有过程。PGE2 可使动脉舒张和微血管通透性增加，增加出现炎性反应组织的血流供应，并通过作用于炎性反应部位周围感觉神经元产生痛觉过敏。然而，PGE2 在调节免疫反应的作用更加复杂。对EP 受体敲除小鼠模型的研究显示，PGE2 不仅是一个促炎性反应的介质，而且也有抗炎性反应作用。不同类型前列腺素对不同组织不同细胞有不同的作用，因此前列腺素代谢障碍可引起全身多系统出现临床表型。不同PHO 患者前列腺素代谢障碍受损程度不同，前列腺素受体敏感性有差异，因此同一个PHO 家系中不同患者的表型可能非常不一致。

继发性肥大性骨关节病（SHO） 的发病机制：SHO 根据原发病因不同，可大致分为继发于心肺疾病的SHO 和继发于心肺以外疾病的SHO，这2 类SHO 的发病机制都是前列腺素代谢障碍，但是稍有区别。严重的肺部疾病，如肺癌或导致肺动静脉短路的心脏疾病，如法洛四联症患者的前列腺素无法经肺代谢，从而导致SHO 的发生。心肺以外疾病同样可以导致SHO，包括各种肺外恶性肿瘤且无肺部转移者、炎症性肠病和甲状腺功能亢进等。这些患者的前列腺素降解功能并未受损，可能的发病机制是导致前列腺素合成增多，从而发生SHO。众所周知，肿瘤组织能产生大量前列腺素，常伴有COX-2 活性增强。同样，炎症性肠病激活COX-2，从而产生大量前列腺素。

临床表现

PHO 的起病年龄呈双峰状分布，2 个高峰分别为出生后第1 年和青春期。在青春期和成年早期时病情最为活跃，有一定的自限性，成年后期进入无症状的稳定期。PHO 有明显的性别差异，男女比例约9∶ 1。其主要临床特征为杵状指、进行性皮肤增厚和骨膜增生三联征。杵状指( clubbing)是原发性肥大性骨关节病最常见的体征，其病理特征表现为甲床增厚、结缔组织增生、毛细血管扩张及淋巴细胞与浆细胞浸润，掌面软组织增生和轻度畸形［。几乎所有PHO 患者均可见杵状指，在病情较轻的患者中，杵状指可能是唯一的体征。第一个描述杵状指的人可能是希波克拉底医生( 公元前460—370 年) ，因此杵状指也被称作“希波克拉底指”( Hippocratic finger) 。皮肤表现包括皮肤增厚和腺体肥大。进行性皮肤增厚以脸部皮肤和头皮进行性增厚、逐渐形成皱褶为特征。皮肤病理特征为表皮角化过度，有毛囊角栓，棘层肥厚，伴细胞间质水肿，海绵形成，真皮上层胶原纤维疏松、水肿。皮肤腺体肥大包括油脂腺肥大和汗腺肥大，主要表现为脂溢( seborrhoea) 、痤疮( acne)及多汗( hyperhidrosis) 。骨骼病变主要表现为骨膜增生( periostosis) 。有些病例影像学检查可见手指末端溶解、韧带和骨间膜钙化。其他临床表现还包括关节疼痛和滑膜积液。关节疼痛的发生率约20% ～ 40%，主要累及膝、踝和腕关节。滑膜积液主要见于膝关节，其实质是一种无炎性反应细胞浸润的黏稠液体。滑膜病理表现为衬里细胞轻度增生，血管化明显，单核细胞中度浸润，偶尔形成淋巴滤泡。关节周围结缔组织病理分析发现存在组织水肿、轻微细胞反应及血管形成不良。根据受累组织不同，临床上将PHO 分为3 个亚型: 完全型( complete form) ，表现为典型的杵状指、进行性皮肤增厚和骨膜增生; 不完全型( incomplete form) ，表现为骨膜增生明显而皮肤增厚不明显; 非典型( fruste form) ，表现为皮肤增厚明显而骨膜增生不明显。根据最新的分子诊断标准，PHO 被分为常染色体隐性1 型( hypertrophicosteoarthropathy， primary， autosomal recessive，type 1，PHOAＲ1; OMIM 259100) 和2 型( hypertrophicosteoarthropathy， primary， autosomal recessive，type 2，PHOAＲ2; OMIM 614441) 。PHOAＲ1由15-羟基前列腺素脱氢酶［hydroxyprostaglandindehydrogenase 15- ( NAD) ，HPGD］ 基因突变引起，而PHOAＲ2 由阴离子转运蛋白家族2A1( solute carrier organic anion transporter family，member2A1，SLCO2A1) 基因突变引起，该基因也称前列腺素转运蛋白。根据作者的临床研究，这2种类型可以通过如下特征加以鉴别: PHOAＲ1 在出生后1 年即发病， 而PHOAＲ2 在青春期起病;PHOAＲ1 发病无性别差异，男女比例为1 ∶ 1，而PHOAＲ2 患者无一例外均为男性，携带SLCO2A1基因突变女性不会出现骨骼和皮肤表现; 检测尿前列腺素E2 ( prostaglandin E2，PGE2) 及前列腺素E 代谢产物( prostaglandin E metabolite，PGE-M)有助于鉴别: PHOAＲ1 患者尿PGE2 升高而PGE-M降低，PHOAＲ2 患者尿PGE2 和PGE-M 均升高。PHO 的合并症主要包括贫血、骨髓纤维化、低蛋白血症、水样便和胃肠道疾病( 包括胃十二指肠溃疡、慢性胃炎、Ménétrier 病和Crohn 病等)。其中，贫血的发病机制包括胃肠道出血、骨髓纤维化和骨髓腔狭窄等。在这些潜在的因素中，骨髓纤维化因治疗困难且后果严重受到格外重视。在高加索人群中，PHOAＲ2 患者骨髓纤维化发生率高达50%，而在东亚PHOAＲ2 患者中，其发生率可能要低得多。这种差异的机制尚不清楚。

实验室检查及疾病活动标准

X 线是PHO 的重要诊断手段, 主要表现为程度不等的管状骨对称性骨膜新骨形成, 长骨上最明显,而短骨和平骨少见。病程10 年以上的患者还可看到肢端骨质溶解

疾病活动的标准: 甲周红斑、受累关节周围肿胀、关节僵硬和出汗。甲周红斑与结缔组织生长的活动相关, 在6.5%的患者中发现存在。多汗如手指、脚趾、手掌和足湿润在85.5%的患者中存在, 可能是副交感神经紧张的结果。患者在病史中陈述在冬天不需要戴手套。44 例患者行全身骨扫描, 发现18 例当疾病处于活动时, 在骨周新骨形成部位同位素结合增加。

肥大性骨关节病的治疗

在发病机制尚未阐明之前，PHO 的治疗主要是对症处理。如整形手术可用于去除额头皱褶，局部注射A 型肉毒素亦对额头皱褶有一定效果; 双膦酸盐类药物可用于骨膜增生和控制骨痛; 非甾体类抗炎药( nonsteroid anti-inflammatory

drugs，NSAIDs) 能有效控制关节积液和缓解关节疼痛。随着发病机制的阐明，NSAIDs类药物和环氧酶-2 ( cyclooxygenase-2，COX-2 )抑制剂通过抑制PGE2 合成而降低体内PGE2 水平，成为PHO 首选的治疗方案。NSAIDs 类药物和COX-2 抑制剂不仅能有效控制关节肿痛，而且对杵状指、皮肤增厚、脂溢、水样便等都有缓解作用。尽管疗效显著，但需要特别关注长期使用这类药物对胃肠道的损伤。

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