定义

抗磷脂综合征(APS) 是一种以反复动静脉血栓和高危妊娠并发症为特征的临床综合征。患者血清中出现抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2 糖蛋白I等。

流行病学

APS属于罕见病。APS患者以女性为主,82.2%的APS患者继发于其他自身免疫病如SLE,而国外报道则以PAPS为主(53% ～ 62%)。

病因

APS的基本病理改变为血管内血栓形成而非血管炎, 而实验室检查发现血清中存在抗磷脂抗体。APS的发病可能主要与机体遗传基因易感有关, 如:①APL可由编码Ig可变区基因的胚系基因突变引起;②仅部分APL阳性的病人出现临床症状, 提示疾病的发生与宿主的易感性有关;③PAPS的HLA表型分析揭示, 患者的DR4、DRw53、DR7 出现频率较高, 提示与HLA-Ⅱ类抗原有一定相关性。近年的研究提示APS的发病与C4 无效单倍型有关, 而补体激活同样也参与PAPS的发病。近年发现β2-GP1 是APL的主要靶抗原。β2-GP1是肝细胞产生的存在于血浆中的一种糖蛋白, 存在于磷脂结合位点和抗磷脂抗体结合区, 是两者结合必需的辅助因子。β 2-GP1在多个环节参与凝血及纤溶过程, 同时具有抗凝和促凝活性。一方面抗β2-GP1抗体与β 2-GP1结合, 可使磷脂表面的β 2-GP1浓度升高, 促进β 2-GP1 与细胞膜表面磷脂的稳定结合, 使凝血相关蛋白等竞争膜上有限的结合位点, 从而抑制磷脂依赖性的凝血反应, 此外抗β2-GP1抗体还可抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集过程。另一方面, β2-GP1作为一种血浆抑制因子, 可抑制活化蛋白C的抗凝作用, 抑制内源性纤溶活性, 抑制人凝血因子XⅡ(F XⅡ)的活化并影响人活化凝血因子XⅡ(FXlIa)的功能, 在纤溶机制中起负反馈的作用。目前认为抗磷脂抗体可能是通过中和β 2-GP1的抗凝作用而诱发血栓形成。β 2-GP1与抗β2-GP1抗体促进血栓形成的机制可能是:①干扰抗凝系统活化蛋白C的抗凝作用;②活化血管内皮细胞及单核细胞, 表达各种促凝物质;③与血小板结合, 活化血小板[;④β2-GP1与β2-GP1抗体结合, 抑制其自身的抗凝作用;⑤β 2-GP1可与氧化修饰的低密度脂蛋白结合成复合体, 继而被β2-GP1抗体识别和结合。但研究显示, 在没有纤溶酶原激活物抑制剂的情况下, β 2-GP1不影响组织纤维蛋白溶酶原激活剂的活性。有观点认为, 抗β 2-GP1抗体与动脉血栓的形成较静脉血栓更具有相关性。最新的动物研究也证实了抗β2GP1-IgG抗体直接参与了血栓的形成过程。

临床表现

血栓形成是APS最有代表性的症状之一, 表现为多部位、反复动静脉栓塞。相对常见(发生比例4% ～ 6%)的血栓事件为肢端缺血性坏死、缺血性骨坏死、下肢动脉血栓、心肌梗死和肾血栓。PAPS血栓事件复发率高于SAPS, 而且更多见同类血管的血栓事件复发。APS引起病态妊娠的机制与其导致血管病变及形成血栓有关, 相关胎盘病理学也证实了这一推论。甚至还有人认为APL可直接作用于胎盘滋养细胞层, 使其分化受阻, 影响受精卵着床, 引起流产。除上述表现外, 也有一些非典型的临床表现须引起重视。肺部的常见损害有肺动脉高压, 相对少见的如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺泡内出血、肺毛细管炎、肺泡纤维化、肺大疱、Wegener肉芽肿等。心脏受累最常见的是瓣膜病, 包括疣状赘生物、瓣膜增厚、纤维钙化等, 并可伴发心肌病。肾脏损害在原发或继发APS中均可出现。原发APS主要表现为高血压(93%), 且常为重度高血压, 甚至出现恶性高血压, 并可能出现肾功能不全(87%)、蛋白尿(75%)、血尿(56%)、微血管性贫血(6%)[ 29] 。75%的女性APS患者有异常妊娠史 , 常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后, 如胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、妊娠胆汁淤积综合征、胎盘早剥、胎盘功能减退、羊水过少等[ 30] 。中枢神经系统受损除脑缺血性疾病外还可有多种表现:横断性脊髓病、偏头痛、舞蹈病、痴呆、假性脑瘤等。血液系统常表现为血小板减少和溶血性贫血。皮肤最具特征性的损害为网状青斑, 但非特异性, 还可表现为下肢溃疡、指趾红斑、皮肤坏死、兰趾综合征和指(趾)甲下裂片状出血等。

实验室检查

1.梅毒血清假阳性试验（BFP-STS）和VDRL试验 BFP-STS试验在狼疮或其他结缔组织疾病的阳性率为5%～19%。这两种试验的主要抗原成分为心磷脂、磷脂酰胆碱（卵磷脂）和胆固醇的混合物，因此对于血栓形成，这两种试验方法的敏感性和特异性均不高。

2.狼疮抗凝物质（LA） 白陶土凝集时间（KCT）是LA筛选试验中较敏感的方法，对妊娠期的LA物质检测有重要的意义

3.抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体 APL抗体如LA、ACL抗体等阳性，其滴度高时，临床意义更大。数次国际标准化专题研讨会制订了统一的ELISA法检测APL的程序，该方法可对APL的IgG、IgA、IgM类进行定量或半定量测定。现在推荐以阴性、低度、中等、高度阳性来表达APL实验结果，以此提高各实验室检测结果的一致性和重复性。

抗磷脂综合征的治疗

APS的基本治疗原则为抑制抗体的产生, 清除已存在的血清中抗体, 改善凝血功能异常, 防止血栓及流产的再发。具体治疗包括应用抗凝剂、抗血小板药物及免疫抑制剂, SAPS尚需要针对原发病进行治疗。

注:ASA—阿司匹林;INR—国际标准化比率

低分子肝索联合小剂量阿司匹林治疗是目前较为提倡的治疗方案。除抗凝作用外, 肝素还能竞争性抑制β 2-GP1与抗磷脂抗体的结合, 保护妊娠的继续,减少炎症, 促进植入, 抑制补体的激活。阿司匹林能有效地抑制血栓A2的生成, 从而缓解血管收缩, 降低血栓形成。此外, 阿司匹林可提高白介素-3(IL-3)的血清水平, 有助于滋养细胞增生和侵蚀。因此, 肝素和阿司匹林的应用不仅能针对血栓形成, 也可广泛的改善APS患者, 尤其是APS孕妇及其胎儿的状况。中华医学会风湿病学分会在APS诊治指南中推荐对急性期血栓(72小时内的静脉血栓, 8 ～ 12小时内的动脉血栓), 可行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可溶栓, 溶栓后以肝素或华法令抗凝治疗。临床发现溶栓后易发生再栓 , 故须长期使用抗血小板聚集药物, 直至APL阴转后4个月。慢性期血栓以口服抗凝治疗为主, 监测INR(动脉血栓控制在2.5 ～ 3.0, 静脉血栓则在2.0 ～ 3.0)。PAPS中糖皮质激素与免疫抑制剂不作为常规治疗, 只有在出现严重血小板减少、溶血性贫血, 不宜使用抗凝药物时才考虑使用, 有时甚至需大剂量激素冲击及血浆置换来控制症状。近年来, 国外报道少数危重病例采用大剂量丙种球蛋白(IVIG) (400 ～ 1000 mg/kg· d)治疗有效,并主张治疗后给予短期环磷酰胺治疗, 以防止APL的反弹。对于APS妊娠的患者, 在肝素和阿司匹林的基础上加用IVIG是否能明显提高妊娠成功率尚需大样本的随机对照研究, 但目前研究显示IVIG较其他治疗方法至少可降低母婴并发症, 如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、胎儿生长迟缓等。目前治疗难点在于常规治疗无效的APS以及非血栓表现的APS, 如心脏瓣膜病变或神经病变。现认为每天0.2 ～ 0.4 g的羟氯喹可减少APL生成, 并有抗血小板聚集作用, 故可用于对常规治疗无效的患者。IL-3治疗APS目前仍在动物实验阶段, 重组IL-3治疗APS小鼠能减少鼠胚胎丢失, 改善血小板数量和部分凝血酶时间, 明显减轻鼠的APS症状。因此, IL-3有可能成为治疗APS的新途径。研究人员还发现在发病早期接受过TNF-αDNA疫苗的APS小鼠, 其血清中抗β2-GP1抗体抗体的滴度较对照组低, 胎盘不良事件及血小板减少发生率减少, 表明TNF-α获得性免疫有可能成为APS的一种免疫治疗手段。研究还发现, 在患APS的动物中注入溴隐停BRC后, 获得CD8, APS症状可自行消除, 提示BRC通过诱导CD8来抑制淋巴细胞, 从而产生免疫抑制作用。随着对抗磷脂综合征的深入研究, β2-GP1及其抗体在其病理机制中, 特别是血栓形成中的重要作用愈来愈受到关注。目前研究显示抗β2-GP1抗体在多个环节参与了APS发病。但APS的病因及发病机理尚不完全清楚, 还需深入研究及进一步开展前瞻性大样本临床试验, 为防治APS提供积极有效的方法。

血栓和妊娠失败危险因素的评估

APS 患者发生血栓的危险因素 包括4 个方面。抗磷脂抗体(aPL) 的类型、滴度、数目和靶抗原部位。目前国内主要检测以下3 种aPL ：狼疮抗凝物(LA)、抗β2 糖蛋白I (β2-GPI) 和抗心磷脂抗体(aCL)。首先，在不同类型aPL 抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LA> 抗β2-GPI>aCL，其中LA 的风险最高，可增加血栓风险4 倍；其次，在同一种aPL 中导致血栓风险以IgG 型aPL 最高，而IgA 型最低；第三，高滴度的aPL 导致血栓风险高于低滴度，多种抗体同时存在高于单种抗体阳性者。如果3 种抗体均阳性，即“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标；最后，靶抗原的部位对血栓的影响也不同，如抗β2-GPI 第一功能区Gly40-Arg43 多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。(2) 患者是否存在自身免疫状态。当APS 患者合并其他自身免疫性疾病(AID)，如系统性红斑狼疮(SLE) 等，发生血栓的危险性增加。(3) APS 患者是否具有其他心血管危险因素，如高血压、高龄、糖尿病、血脂、肥胖、吸烟、高同型半胱氨酸血症以及蛋白C、蛋白S、AT Ⅲ缺乏等均可增加APS 血栓风险。(4) 血栓的种类和解剖部位也是决定抗凝强度和时间的重要因素。

APS 患者妊娠失败的风险因素

APS患者妊娠失败的风险因素包括(1) 是否有不良孕产史；(2) 是否有血栓史；(3) 是否合并AID ；(4) aPL 的种类、滴度。有研究显示，当aPL 谱为高风险时妊娠期间母亲血栓事件、子痫或先兆子痫，APS 相关妊娠并发症、宫内发育迟缓、早产等风险均升高。既往仅有产科事件的患者应用LMWH 和LDA治疗时，妊娠成功率较高。如既往有血栓和产科事件者，尽管常规LDA 和肝素联合治疗，妊娠失败率仍高。合并SLE 或其他AID 是APS 患者不良妊娠的独立危险因素，aPL“三阳”的女性妊娠风险显著增加。因此对于APS 患者妊娠期的管理应根据上述情况是否存在进行分层治疗。

APS 患者妊娠期的治疗

APS 患者在妊娠期治疗的目的是防止流产，防止先兆子痫和因胎盘供血不足导致的胎儿宫内发育迟缓等并发症。2016 年EULAR 指南提出，APS 患者妊娠的危险因素包括高风险aPL 谱( 如LA 阳性、多种aPL 同时存在、中至高滴度aPL 等)、合并SLE、既往血栓病史以及既往妊娠并发症史。APS 患者妊娠过程中血压监测以及应用抗血小板和抗血栓治疗至关重要。妊娠期治疗一线药物为LDA 和肝素( 或LMWH)。对于SLE 合并APS 或原发性APS 患者，给予LDA 联合肝素( 或LMWH)，长期使用普通肝素较LMWH 较更容易增加妊娠妇女骨质疏松发病率，因此更推荐LMWH)，可以减少不良妊娠的并发症。二线药物包括糖皮质激素、羟氯喹、IVIg 和血浆置换。Mak 等[16] 荟萃分析发现联合使用LDA 和LMWH 活胎率为74%，单用LDA 活胎率为56%，也有一些研究提示单用LDA 治疗与LDA联合LMWH 治疗的妊娠成功率相似。因此，APS 患者怀孕期间的治疗方案推荐如下：(1) 对于反复早期流产( 妊娠10 周以内) 的患者一般推荐LDA 联合预防剂量肝素或LMWH，LDA 用量为75~100 mg/d，LMWH 用量为伊诺肝素 40 mg/d，达肝素5000 U/d，或亭扎肝素4500 U/d [17]。某些特定患者也可单独使用LDA，但妊娠后期仍推荐联合使用。(2) 对于发生过晚期并发症( 妊娠10 周以上) 的患者，推荐LDA联合预防剂量肝素或LMWH，剂量同前。(3) 对于既往有血栓史的APS 患者，由于妊娠期间血栓复发及流产等并发症发生率更高，因此建议LDA 联合治疗剂量肝素( 或LMWH)。阿司匹林的使用要点为：小剂量，通常为75~100 mg/d，妊娠前即可开始，整个妊娠期间一直使用至预产期前1 周停，产后可恢复继续使用。对于妊娠前血栓史规律服用华法林的患者，为避免华法林的致畸作用，建议怀孕前6 周停用该药，转为LMWH。妊娠期间一直使用，至分娩前12 h 停药，分娩后12~24 h 后恢复肝素的使用；对于之前无血栓史者推荐使用直至分娩后6 周，需终生抗凝者恢复华法令治疗。

治疗进展

近年来新型抗凝药物[ 如直接口服抗凝药(DOACs)] 也试用于APS 的治疗该类药物包括直接抑制Ⅹ a 因子药物( 利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班) 以及直接凝血酶抑制剂( 达比加群酯)。DOACs由于不经细胞色素P450 代谢，与食物、药物相互作用很少，因此不需监测，可改善生活质量。目前的研究发现，NOACs 对既往有静脉血栓的APS 患者的血栓二级预防疗效肯定；对既往有动脉血栓APS 患者的应用缺乏证据[18]。对于新型抗凝药使用的推荐意见为：华法林或其他维生素K 拮抗剂仍是血栓APS抗凝的主要用药只有维生素K 拮抗剂过敏( 或不耐

受) 或抗凝控制不佳时，可换用口服直接抑制剂。其他潜在治疗APS 有益的药物包括N- 乙酰半胱氨酸、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5 抑制剂以及贝利单抗等。总之，在规范化及个体化抗血栓治疗的基础上，随着对APS 发病机制研究的深入，更多新的药物将不断改善APS 患者预后。

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