定义

肝豆状核变性又叫Wilson病（威尔森病），是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，是由第13号染色体上的ATP7B基因发生突变，导致人体内铜代谢时经由胆汁分泌的途径发生故障，使得过多的铜堆积在肝脏，并逐渐波及全身器官，包括脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。

流行病学

据国外文献报道，Wilson病发病率约三万分之一，携带率接近1/90，大多在5-35岁之间发病，3%患者在四十岁以后才出现症状。

病因

Wilson病是常染色体隐性遗传病，ATP7B基因突变致使ATP7B酶功能下降（铜转运Ｐ型ATP酶），使肝细胞溶酶体转运障碍，导致铜由胆汁分泌减少，沉积在肝细胞内，造成肝损害；同时，内质网膜铜转运障碍导致铜蓝蛋白合成减少。当铜含量超过肝脏对铜的储存能力，或肝细胞损伤导致细胞内铜释放时，血循环中游离铜水平升高，导致肝外铜储积增高，产生自由基，脂质过氧化、抗氧化物质耗损和铜-蛋白多聚体化而发挥细胞毒作用等，引起脑、角膜、肾等全身器官损伤。

临床表现

Wilson病初始症状多变，或以肝脏功能改变，或中枢神经系统中出现病变，或以溶血性贫血的血液系统症状。

1. 肝脏表现：肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现为倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。过多的铜在肝脏堆积会导致肝脏组织发炎、坏死及纤维化，临床表现为慢性肝炎、肝硬化及急性肝衰竭。10%～30%的患者发生慢性肝炎，极少数患者以急性肝衰竭起病。

2. 神经系统表现：过量的铜会侵害脑部引发神经精神症状，出现颤抖、不自主运动、步伐不稳、肢体张口异常、口齿不清、流口水、吞咽困难等症状，也有患者会出现类似帕金森的运动迟缓或肢体僵硬。有些患者会先出现精神症状，如情绪不稳、忧郁症、躁狂症、精神错乱等，女性可能有月经不规则，甚至停经、不孕或流产等现象。

3. 角膜色素环：由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环，K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈棕黄或绿褐色色素环，宽约2-3mm，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。

4. 肾脏损害：因肾小管尤其近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、高钙尿、肾结石、和肾钙盐沉积。

5. 血液系统损害：极少数患者以急性溶血性贫血起病，由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。

6. 精神症状：见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神病。

辅助检查

1. 肝功能检查：转氨酶中度升高（﹤2000 U/L）,碱性磷酸酶水平相对较低（﹤40 U/L），胆红素升高，碱性磷酸酶/总胆红素﹤2。

2. 血浆铜蓝蛋白：水平特别低(<50 mg/L),是诊断为Wilson病的有力证据。若稍低于正常水平,进一步的检查是有必要的,但血浆铜蓝蛋白在正常范围内,也不能排除此诊断。

3. 24小时尿铜含量(尿铜):有症状患者的24小时尿铜通常超过100μg(1.6μmol),但如果这项指标超过40μg(>0.6μmol或者>600 nmol),则表明可能患Wilson病,须进一步检查。对于有症状但基础尿铜<100μg/24h(1.6μmol/24h)的儿童,青霉胺试验：开始及12小时均给予500 mg左旋青霉胺，收集24小时尿液,如果尿铜超过1600μg/24h(>25μmol/24h),即可诊断Wilson病。

4. 肝组织铜含量(肝铜):超过250μg/g干重可作为诊断Wilson病的一个重要依据。未接受治疗,如果肝铜含量正常(<40-50μg/g干重),可排除Wilson病的可能。

5. 磁共振成像(MRI),应在Wilson病患者接受治疗前进行。这项检查结果可作为有神经系统异常表现的Wilson病患者的部分病情评估指标。

6. 基因分析：可进行基因型和单倍体检测。

诊断

除临床症状外，实验室检查包括血清铜总量减低，尿铜排出量增高、青霉胺负荷试验阳性、铜蓝蛋白降低、颅脑CT检查在双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。可行基因突变分析确诊。

1. 下列情况应高度怀疑Wilson病患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢检测。(1)已证实Wilson病患者的同胞。(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴发性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。(3)儿童或少年发生原因不明的肝硬化、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与Wilson病鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

2. 诊断标准：(1)家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有Wilson病患者或死于原因不明的肝病者。(2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及(或)肝症状。(3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。(4)血清铜蓝蛋白<200mg/L。(5)尿铜>50μg/24h。(6)肝铜>250μg/g(干重)。凡完全具备上述(1)-(3)项或(2)及(4)项者，可确诊为临床显性型。仅具有上述(3)-(5)项或(3)-(4)项者属无症状型Wilson病。仅有(1)、(2)项或(1)、(3)项者，应怀疑Wilson病。

鉴别诊断：与其他急性肝炎鉴别。

治疗：一旦确诊，则需终身治疗。

1. 对有症状患者的初期治疗给予螯合剂(青霉胺或曲恩汀)治疗，曲恩汀的耐受性良好。青霉胺的主要作用是加速铜的尿排泄，并且还通过诱导金属硫蛋白发挥一定作用。维持剂量通常为750-1500 mg/日，分两次或三次用药。儿童用药剂量为20 mg/kg/日，大约250mg，也是分两次或三次用药。由于食物会抑制D-青霉胺的吸收，故最好在餐前1小时服用。另外，由于D-青霉胺往往会干扰维生素B6的作用，故用药期间应补充维生素B6（25–50 mg/日）。副作用：过敏反应、消化系统症状、严重的神经系统症状恶化、维生素B6缺乏、神经炎、白细胞减少、骨髓抑制、肾脏损害、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、皮肤损害。曲恩汀可做为神经症状的首选药，副作用为铁幼粒细胞性贫血。锌制剂：锌制剂可抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。

2. 在开始治疗的第1年内患者应特别注意避免摄入含铜量高的食物和水,如甲壳鱼类、干果、巧克力、瘦肉、蘑菇和动物内脏。

3. 对还没有症状的患者或具有症状并正在维持治疗的患者,可用螯合剂或锌。

4.有急性肝功能衰竭的Wilson病患者,应立即接受肝移植治疗。经螯合剂治疗无效的肝硬化失代偿期患者应迅速接受准备进行肝移植的病情评估。

5.处于妊娠期的Wilson病患者应继续接受治疗,但应适当减少青霉胺和曲恩汀的用量。锌制剂可不调整剂量。

治疗目标和监测
1.监测的目的在于观察临床症状及生化指标的改善,及时发现并发症和不良反应。
2.常规监测指标包括血清铜、血浆铜蓝蛋白、肝脏生化指标、国际标准化比率、全血细胞计数、尿常规(特别是接受螯合剂治疗的患者),定期进行体格检查。不管患者接受螯合剂治疗的时间多长,都应该定期检测全血细胞计数和尿常规。
3. 在药物治疗期间,应该每年检测24小时尿铜含量,如果患者出现药物反应或者药物治疗的用量有所调整,就应更经常地检测尿铜。同时,还应检测非铜蓝蛋白结合的血清铜含量,因为未坚持治疗的患者非铜蓝蛋白结合的血清铜含量往往升高,而过度治疗可导致其降低。

参考指南及书籍

1.2012年欧洲肝病研究学会（EASL）临床实践指南：Wilson病。

2.2015年中国 Wilson病诊治指南。

3.2011年吴孟超,李梦东，人民卫生出版社，实用肝病学。