资料来源  V. Courtney Broaddus, MD. Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine  Sixth Edition. 70.PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS SYNDROME.BRUCE C. TRAPNELL,MD.MAURIZIO LUISETTI,MD.1261-1275.

引言

   肺泡蛋白沉积症（Pulmonary alveolar proteinosis,PAP）是以肺泡表面活性物质的异常堆集和低氧性呼吸衰竭为特征的一种罕见的综合征。由于发病机制不同而被分为肺泡表面活性物质的产生紊乱或清除障碍两类^1-3。产生紊乱包括肺表面活性物质代谢功能失调（pulmonary surfactant metabolic dysfunction ，PSMD），这是由编码肺泡表面活性物质基因或编码参与涉及肺泡表面活性物质生产的蛋白基因突变所致。清除障碍可以进一步分为原发性PAP和继发性PAP，原发性PAP由粒/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte/ macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）信号传导中断引起；继发性PAP由其他疾病或条件干扰了巨噬细胞清除肺泡表面活性物质所致。

   最近的进展，包括几个大样本队列研究^4-7，极大地增加了我们对PAP发病机制、流行病学、临床亚型、预后、和自然史的理解，并产生对患者诊断、评估和治疗新的方法^2,8。重要的是，这种罕见并极有趣的综合征的研究确立了GM-CSF在肺泡巨噬细胞的个体发育、肺表面活性物质稳态、肺泡结构完整性、宿主防御、肺和全身性炎症反应以及自身免疫中起关键作用。并且，有关小鼠GM-CSF缺陷的研究确立对常见疾病如哮喘和类风湿关节炎新的治疗方法。本章回顾了PAP的发病机制、分类、流行病学、临床表现和治疗。

发病机制

表面活性物质的组成和稳态

   肺泡表面活性物质是由90%的磷脂和10%的表面活性蛋白组成的复杂复合物，作用于肺泡壁表面的液气界面以减少表面张力从而防止肺泡塌陷。其由Ⅱ型肺泡上皮细胞产生并分泌至肺泡腔，由Ⅱ型细胞通过回收或分解代谢或肺泡巨噬细胞摄取和分解代谢而清除。表面活性物质的组成、生产和平衡在第8章进行讨论。在动物和人类PAP发病机制的研究中已经阐明并确立GM-CSF是肺泡表面活性物质的平衡的关键调节因子（图-1）。

 图 -1

图-1 健康个体肺泡表面活性物质稳态示意图

  表面活性物质磷脂和蛋白质由Ⅱ型肺泡细胞合成并分泌到肺泡腔。细胞外表面活性物质在气/液界面构成表面活性物质衬里，其在降低肺泡内表面张力方面起关键作用。表面活性物质磷脂和蛋白质成分的清除主要靠Ⅱ型肺泡细胞摄取和再循环或由肺泡巨噬细胞摄取和分解代谢。在肺泡巨噬细胞对表面活性物质的分解代谢过程中，粒/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）起关键性调节作用，它通过与肺泡巨噬细胞表面受体结合和借助转录因子PU.1促进表面活性物质分解代谢来发挥这一调节作用。

 Surfactant=表面活性物质 air=空气  liquid=液体 GM-CSF=粒/巨噬细胞

 集落刺激因子   PU.1=一种转录因子 blood=血液

粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子

  GM-CSF是一个23 kD的细胞因子，可与细胞表面的GM-CSF受体结合完成信号传递，受体由一个低亲和力α链（CDw116）和一个非结合的亲和力转化β链(CD131)构成^9,10。虽然两条链均不具有内在的信号活性，但β链结构上结合Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）¹¹，而JAK2是参与细胞因子信号传导的酪氨酸激酶。配体结合形成αβJAK2多聚体并JAK2激活，使α链¹²和β链磷酸化，从而激活其他激酶¹¹，通过多种途径^11,13包括信号激活和转录转导因子5（signal transducer of activation and transcription-5 ，STAT5)而启动信号传导¹⁴。

肺泡表面活性物质平衡紊乱小鼠模型

   GM-CSF-缺陷( Csf2 ^KO )小鼠提供了PAP发病机制的第一个线索。虽然既无Ⅱ型细胞生产也无巨噬细胞摄取肺泡表面活性物质发生改变^15,16，但肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质功能受损¹⁷。肺GM-CSF^18,19通过转录因子PU.1协调调节表面活性物质的分解代谢；细胞粘附；表达Fc受体、甘露糖受体和其他受体；吞噬作用；杀死细菌；以及Toll样受体4信号转导²⁰。GM-CSF被确认为肺泡巨噬细胞终末分化的调节关键因子。

  小鼠GM-CSF受体β链(Csf2rb^KO)缺陷与GM-CSF缺陷小鼠形成PAP无明显不同²¹。由于移植野生型骨髓可以纠正这些小鼠PAP，可以确认其发病部位在髓系细胞，而不是肺泡上皮细胞²²。PAP小鼠生物学标志（血清GM-CSF增加）提示可识别由CSF2RA和CSF2RB突变导致儿童遗传性PAP的方法^23-25。重要的是，Csf2rb^KO小鼠和CSF2RA 或 CSF2RB突变儿童形成的肺部病变相同，包括肺的病理改变（表面活性物质填充肺泡，但结构完整）；细胞病理学（油红O染色巨噬细胞，细胞碎片）；肺泡巨噬细胞生物学标志（PU.1、过氧化酶活化增生受体γ、 ABCG1mRNA减少);BAL生物学标志（增加表面活性蛋白/脂质、浊度、细胞因子[GM-CSF、M-CSF、MCP-1 ]）和临床过程（表面活性物质进行性堆积）。对这些小鼠的研究成果确立了肺巨噬细胞移植（pulmonary macrophage transplantation，PMT）可作为一种治疗遗传性PAP的新方法²⁶。

缺乏介导细胞胆固醇流出的跨膜蛋白（ABCG1）小鼠，胆固醇会聚集在肺泡巨噬细胞和Ⅱ型细胞内，肺发生脂质沉积，表明ABCG1对肺泡表面活性物质的稳态起重要作用²⁷。重要的是，GM-CSF缺陷小鼠、自身免疫性PAP患者²⁸、GM-CSF受体缺陷小鼠和遗传性PAP患者（未发表数据）的肺泡巨噬细胞内ABCG1表达降低。有条件的破坏尤其是肺泡巨噬细胞内的PPAR-γ（已知的ABCG1转录调节因子），也会干扰肺泡表面活性物质的清除²⁹。

总体来说，小鼠研究表明，包括自身免疫性和遗传性PAP在内的原发性PAP的发病机制可能涉及包括GM-CSF、PU.1、PPAR-γ和ABCG1通路的中断，这正是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的关键所在。

有几个研究模型都揭示了继发性PAP的发病机制。例如，通过化学方法耗减肺泡巨噬细胞数量可增加表面活性物质容量大小³⁰，而吸入可吸入二氧化硅则会形成蛋白沉积症³¹。

除了这些肺泡表面活性物质清除模型外，肺泡表面活性物质生产异常（称为PSMD）的小鼠模型形成的肺部疾患不折不扣地重演它们各自的人类疾病。虽然，它们在临床上、组织学和生化方面都不同于GM-CSF缺陷小鼠的PAP，但可提高对肺泡表面活性物质稳态的理解。例如，SP-B缺陷小鼠在出生时会出现呼吸衰竭。这些小鼠的研究表明SP-B对SP-C翻译后的处理、表面活性物质磷脂板层小体的架构、肺泡管状髓磷脂的形成、可降低表面张力的表面活性物质膜产生、出生后早期阶段的肺功能等都极为重要^32-34。ABCA3缺陷小鼠在出生时会出现呼吸衰竭³⁵，这表明ABCA3在板层小体的形成和肺泡表面活性物质合成中起关键作用³⁶。

其他小鼠模型包括重症联合免疫缺陷³⁷、肺过度表达白细胞介素（IL-4或IL13³⁸和SP-D不足⁴⁰小鼠模型皆可形成PAP，并可加深对表面活性物质平衡的理解。

抗GM-CSF自身抗体在原发性PAP中的作用

   1999年中田英寿小组首先发现在特发性，现在被称为自身免疫性，PAP患者肺泡灌洗液和血清中的中和GM-CSF自身抗体^41,42。随后多个研究确认，高水平的GM-CSF自身抗体与特发性PAP相关，但与继发性PAP，其他肺疾病，PSMD障碍或健康的个体无关（图-2）^1-3,43,44。在一项研究中，158例特发性PAP患者 GM-CSF自身抗体浓度为113±7μg／ml^1,43，而继发性PAP，PSMD障碍或其他肺部疾病患者水平低于1μg／ml ¹。 GM-CSF自身抗体由IgG组成，主要为IgG1、IgG2亚型；对GM-CSF有高度的特异性和较高的结合亲和力（20±7.5pM）；并且能中和高于在体GM-CSF生理浓度几千倍的GM-CSF水平^41,43,45。尽管有这些重要的观察资料，偶见健康人与自身免疫性疾病患者有GM-CSF自身抗体，而无PAP发生证据的报道；此外，GM-CSF包含了源于健康个体的免疫球蛋白药剂最主要的抗细胞因子活性^46,47。最近一项研究利用多种检测方法，在所有72例无外源性GM-CSF接触史的健康人中均检测到较低血清浓度水平的GM-CSF自身抗体（中位数[四分位数间距范围] = 1.04 [ 0.63~1.7 ]μg/ml）⁴⁵。另一个令人困惑的观察是，PAP患者血清GM-CSF自身抗体与疾病严重程度并无相关性⁴⁴。

图 -2，

图 -2 自身免疫性PAP患者血清GM-CSF浓度增高  

自身免疫性PAP(n=223),继发性PAP（n=33），肺表面活性物质代谢功能失调（n=5），其它肺部疾病（n=24）和健康对照组（n=13）的血清GM-CSF自身抗体浓度水平。血清抗体浓度检测下限为0.5ug/mL。( 其中一些数据来源于Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, et al: Characteristics of a large cohort of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis patients in Japan. Am J Respir Crit Care Med 177:752–762, 2008.)

Serum GM-CSF autoantibody concentration(ug/mL)=血清GM-CSF自身抗体浓度（ug/mL）autoimmune PAP=自身免疫性PAP  secondary PAP=继发性PAP pulmonary surfactant metabolic disorders=肺表面活性物质代谢功能失调 other lung diseases=其它肺部疾病 healthy individuals=健康个体    

为了证明GM-CSF自身抗体在特发性PAP的发病机制中是至关重要的，而不是一个相关的不重要的偶发现象，从患者体内高纯分离出GM-CSF自身抗体（即，SDS凝胶中一个单一的带）并用于被动免疫健康的非人灵长类动物。结果清楚无疑地证实了GM-CSF自身抗体再现了PAP基本的分子和细胞特征，包括表面活性物质填充肺泡而肺泡壁结构完整、泡沫肺泡巨噬细胞、肺泡巨噬细胞的生物学标志（PU.1、PPAR-γ，和ABCG1 mRNA减少），和BAL的生物学标志（SP-D和浊度增加）^48,49。由免疫灵长类动物或直接从患者体内分离出的GM-CSF自身抗体具有相似的生物活性⁴⁸。结合在人类的临床研究，这些数据提供了强有力的证据，表明GM-CSF自身抗体实际上是特发性PAP的致病驱动因素，即现在公认的自身免疫性PAP⁴⁸。免疫灵长类动物的中性粒细胞吞噬功能也受到损害，类似缺陷可见于这些患者、GM-CSF缺陷小鼠或与纯化GM-CSF自身抗体在体外一起孵化的正常人中性粒细胞⁵⁰。使用CD11b刺激指数法（见下文）发现，当GM-CSF自身抗体浓度低于5mcg/mL时，免疫长类动物的GM-CSF信号与抗体浓度呈反比下降；当浓度较高时，信号传导中断；因此需确定阻断GM-CSF信号传导的浓度临界阈值⁴⁹。在人体采用同样分析方法的一个平行研究发现有相似的关系和阈值浓度⁴³。由此假设需要一个GM-CSF自身抗体临界阈值水平以充分降低GM-CSF生物活性，从而影响表面活性物质的清除，因此，一些看似不一致的研究结果（例如，GM-CSF自身抗体在PAP发病机制中起关键作用，GM-CSF自身抗体浓度和疾病严重程度缺乏相关性）恰好与这一假设一致⁴⁷。

   GM-CSF自身抗体是多克隆抗体，能与分布在整个GM-CSF分子上的抗原决定簇结合⁴³。评估来源于6例患者的19种自身单克隆抗体结果显示，这些单抗由多个不同的免疫球蛋白V基因编码，这些抗体至少能结合4个非重叠的GM-CSF抗原表位；这提示GM-CSF是自身抗体产生的始动因素，而不是一个和GM-CSF起交叉反应的病原体B细胞表面抗原表位⁵¹。

   在自身免疫性PAP患者和GM-CSF缺陷小鼠，GM-CSF刺激中性粒细胞功能的能力下降，这些研究进一步解释了为何PAP患者因为GM-CSF信号转导障碍而有更高的感染风险。另外，健康人GM-CSF自身抗体水平和中性粒细胞功能（吞噬作用）呈负相关，表明这些抗体有潜在的生理作用，例如，清除有致炎细胞因子作用的游离GM-CSF。使用能检测游离或结合形式GM-CSF的方法测得健康人血清GM-CSF浓度（3048±484pg/mL，n=11），明显高于既往报道；健康人和PAP患者的GM-CSF有99%是结合形式的，这一结论与上述观点相符⁴⁵。

遗传因素

目前，一系列报道确立遗传性PAP是由CSF2RA或CSF2RB突变引起的新的遗传性疾病，它们各自编码GM-CSF受体α或β链（图-3）^23-25,52,53。一些研究中，基因已克隆，缺陷体外再复制，信号传导异常深入研究，并据此开发出几项基于新型生物标记的诊断试验（见后文）。一项特别有用的试验，血清GM-CSF检测，能确定一些由编码GM-CSF受体基因突变所致的遗传性PAP，并能识别受体α或β链的缺陷^23-25,54。有研究观察到，在一个家庭中，有携带同样编码功能受损GM-CSF受体突变基因的两同胞，年长者病症轻微而年幼者患病较重，表明除了GM-CSF信号传导中断，尚有其它因素在决定遗传性PAP疾病严重程度中起重要作用²⁴。已经确立了几项和血液系统疾病及继发性PAP相关的遗传因素，包括编码转录因子GATA2及GM-CSF受体链的基因突变^54a,79。

三个编码表面活性蛋白的基因突变，包括SFTPB, SFTPC, 和ABCA3,干扰了表面活性

物质的生成和功能，由此引起新生儿,儿童和成人发生呼吸系统疾病^55-58。SP-B和SP-C是衬于肺泡表面活性物质磷脂层内的疏水肽，能降低肺泡液/气界面的表面张力³⁴，然而，ABCA3可能参与转运包括卵磷脂、胆固醇、鞘磷脂和磷脂酰甘油在内的脂质到Ⅱ型肺泡细胞的板层小体，表面活性物质复合体正是在此进行组装，加工和储存。

   小基因SFTPB（9.7kb）编码由79个氨基酸组成的疏水蛋白。SFTPB隐性纯合子功能丧失突变导致婴儿出现呼吸功能衰竭，出生后很快死亡^59,60。相反，带有SP-B缺陷等位基因杂合子个体的肺功能正常⁶¹。迄今，已在近100名SP-B缺陷婴儿中发现了超过30种的突变形式^58,62。其中2/3为插入性移码突变，即121位密码子单个核苷酸被3个核苷酸替代（称作121ins2）。在有SP-B突变的婴儿中，大约60%是纯合子121ins2突变基因，25%是杂合子121ins2突变基因和功能性改变的等位基因，15%是其它突变形式。SP-B缺陷与未成熟SP-C肽段的异常加工和分泌有关，这可能是导致遗传性SP-B缺陷患者发生呼吸衰竭的原因⁶³。

   小基因SFTPC（3kb）编码由35个氨基酸组成的疏水蛋白。已知的SFTPC突变以一种占主导地位的方式表达，它与新生儿，儿童和成人间质性肺病的发生有关^58,64-67。25%的SP-C相关肺疾病存在SFTPC的点突变， 73位密码子突变导致苏氨酸取代异亮氨酸(I73T)⁶⁵。带有173T突变的婴儿肺组织免疫组化分析表明pro-SP-B, SP-B, and pro-SP-C的染色显示正常。尽管这种突变的婴儿存在发生呼吸窘迫综合症的可能，但是大多数带有这种突变的儿童以后会发展为有症状的间质性肺病^65,68。

                图 -3

图 -3  CSF2RA和CSF2RB基因突变及与之对应的异常GM-CSF受体α和β链，皆与遗传性PAP的发生有关。如图所示，CSF2RA和CSF2RB基因各自编码的正常蛋白质所标注区域分别对应信号肽，细胞外域，跨膜结构域和细胞内域四个区域。两条正常蛋白质下面展示的异常蛋白质是由已知引起遗传性PAP的不同基因突变所编码的。(数据部分来源于：Suzuki T, Sakagami T, Young LR,et al: Hereditary pulmonary alveolar proteinosis: pathogenesis, presentation, diagnosis, and therapy. Am J Resp Crit Care Med 182:1292–1304, 2010.)

CSF2RA(αchain)=CSF2RA(α链) signal peptide=信号肽 extracellular=细胞外域 transmembrane=跨膜结构域 intracellular=细胞内域 NH2=氨基端 COOH=羧基端 CSF2RB(βchain)=CSF2RB(β链)

大基因ABCA3（80kb）编码由1704个氨基酸组成的蛋白质。ABCA3常染色体隐性突变可导致新生儿致命性肺泡蛋白表面物质缺陷^69,70和年长儿慢性呼吸功能不全⁷¹。ABCA3功能性改变的突变导致表面活性物质缺乏磷脂酰胆碱且功能下降，表明ABCA3在维持肺表面活性物质磷脂稳态中起重要作用⁷²。一种相对常见的ABCA3点突变-错义突变导致292位密码子（E292V）编码的谷氨酸替换为缬氨酸，这和年长儿童发生慢性间质性肺病有关，这为杂合突变还有其他ABCA3等位点不同功能性改变的突变⁷¹。

NKX2.1对于SP-B,SP-C和ABCA3的表达是必要的。编码转录因子NKX2.1（也称甲状腺转录因子1或TTFI）的基因单倍剂量不足会导致新生儿出现一种复杂的或可变的表型，包括甲状腺功能低下、脑异常、急性和慢性肺部疾病^73,74。

虽然，与SP-B,SP-C,AABCA3和NKX2.1突变有关的肺部疾病干扰肺表面活性物质稳态，引起不同程度肺表面活性物质堆积（比如，PAP），常在医学文献中被引作为遗传性PAP；但是它们在表面活性物质功能障碍（例如表面活性物质功能异常），组织病理学异常（包括肺实质和间质病变）和临床过程四个方面皆与肺表面活性物质清除障碍不同。因此建议采用术语肺表面活性物质代谢功能失调(PSMD)来描述这类遗传病。

合并疾病

报道中PAP常有多种合并症被认为是引起这种障碍的原因，因而使用术语继发性PAP ^1,2。合并继发性PAP的系统疾病包括恶性肿瘤和其他血液系统疾病、非血液系统恶性肿瘤、免疫缺陷综合症，慢性炎症综合征和慢性感染（表70-1）。

过去最常报道的合并PAP的血液系统疾病是慢性髓系白血病和骨髓增生异常综合症^2,75-77。一项单中心研究结果表明，血液系统恶性肿瘤患者发生PAP为5.3%，中性粒细胞缺乏症患者发生PAP为8.8%⁷⁶。在一项包含10个病例的研究中，9例粒缺患者发生PAP；其中大多数在进行骨髓移植术后PAP也自发缓解，提示基础疾病可能的致病意义。在另外一项研究中，PAP发生在中性粒细胞减少期间，而予以粒/巨噬细胞集落刺激因子治疗后PAP缓解⁷⁸。第三项研究报告了3例伴有GM-CSF受体异常的急性髓系白血病患者发生了PAP，受体异常包括β链水平下降（全部3名患者）和α链水平检测不到（其中2名患者）⁷⁹。约10%的赖氨酸尿性蛋白耐受不良患者合并了PAP，赖氨酸尿性蛋白耐受不良是一种极其罕见的由阳离子氨基酸转运体缺陷引起的遗传病^80,81。有研究发现继发性PAP和多种形式的免疫缺陷有关，包括胸腺发育不全⁸²、IgA缺陷⁸³、实体器官移植⁸⁴和获得性免疫缺陷综合征⁸⁵。

   尽管有关继发性PAP发病机制的研究匮乏，但是鉴于肺泡巨噬细胞在表面活性物质稳态中起关键作用，显示两项共同的问题，无论肺泡巨噬细胞的数量减少或功能降低都会削弱常驻肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的能力。

环境因素

   PAP与对环境因素的吸入暴露有关，包括吸烟、多种有机和无机粉尘、烟雾、和气体（表-2）。

流行病学资料显示PAP在吸烟者更常见。在Rosen及其同事报道的27例病例中，有5例有木屑的吸入暴露史⁸⁶。大多数报告也有提及其它的环境暴露，但都是个案报道或小样本回顾性研究；总的来说，并未确立暴露与PAP发病间的因果关系。一项更早的包含138例PAP患者的研究发现，半数病人有明显的粉尘和烟雾暴露史，以二氧化硅吸入最常见，共计10例⁸⁷。随着工作场所职业危害防护设备的使用，这种急性硅蛋白沉积症已罕见^88,89。其它的案例报道发现PAP与对铝粉⁹⁰、纤维素纤维、水泥尘、二氧化钛^91,92﹅氧化铟锡⁹³及二氧化氮的吸入暴露有关。小鼠研究支持PAP发病和二氧化硅的联系，研究结果表明二氧化硅吸入打乱表面活性物质稳态，导致表面活性物质积聚增加^31,94。在5项独立的大型PAP系列研究^2,4-7中，可用的数据资料显示26-54%患者有粉尘暴露史⁷。环境吸入暴露在PAP发病机制中扮演的角色尚需进一步研究。

表面活性物质平衡紊乱的机制

   在系列小鼠研究中已经确立GM-CSF在维持肺表面活性物质稳态中起关键作用，包括以下几方面：（1）表面活性物质稳态的维持需要肺GM-CSF的存在，肺GM-CSF或其受体缺乏都会导致PAP的发生；（2）GM-CSF缺陷小鼠表面活性物质积聚是由于肺泡巨噬细胞对其清除能力的下降，而非产生增多；（3）肺GM-CSF对于肺泡巨噬细胞转录因子PU.1的正常表达是必需的，PU.1表达增强（逆转录病毒介导）可恢复GM-CSF基因敲除小鼠肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除能力；（4）GM-CSF受体β链缺陷小鼠接受野生型小鼠骨髓移植后可以重建表面活性物质稳态。

原发性PAP(自身免疫性和遗传性)

  人体研究阐明了自身免疫性和遗传性PAP的发病机制并表明了GM-CSF在维持表面活性物质稳态中起关键作用。支持证据包括：（1）GM-CSF自身抗体只在自身免疫性PAP患者体内高浓度存在；抗体可以被纯化分离；给健康非人灵长类动物注射抗体导致PAP发生；注射后仍保持生物活性^48,49；（2）相比在生理情况下而言，GM-CSF自身抗体中和GM-CSF能力极大⁴³;（3）PAP患者的肺泡巨噬细胞PU.1表达降低，GM-CSF治疗后其表达增加⁹⁵；（4）CSF2RA或CSF2RB突变所致GM-CSF信号传导中断导致PAP发生，其组织病理学表现难以区别于GM-CSF基因敲除小鼠及人类自身免疫性PAP所致者^23-25,52,53；（5）白细胞表面GM-CSF受体β链表达下降与儿童PAP及白血病患者PAP的发生都有关⁷⁹；（6）一过性降低肺泡巨噬细胞数量和/或功能的疾病与人类继发性PAP的发生或缓解在时间上存在相关性⁷⁸.

   现有证据表明GM-CSF在调节髓细胞功能方面在人类和小鼠是相似的。GM-CSF基因敲除小鼠和自身免疫性PAP患者在如下几方面存在惊人的相似性：⑴肺的组织病理学表现；⑵肺泡巨噬细胞的细胞学和超微结构表现；⑶特定细胞因子水平升高（包括单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞集落刺激因子）；⑷各种中性粒细胞功能不同方式受损；⑸肺内和胸外继发感染风险增加。

   原发性PAP发病机制包括:(1)GM-CSF缺失导致GM-CSF对肺泡巨噬细胞的信号传导中断（这一机制目前只在小鼠中观察到，尚未在人类中发现）；⑵编码GM-CSF受体蛋白基因突变导致GM-CSF信号传导中断（已在小鼠和人类中证实）；(3)免疫攻击而中和GM-CSF，使其生物活性及对在体髓细胞的刺激作用丧失（人类和非人类灵长类动物中皆有发现）。GM-CSF通过PU.1调节肺泡巨噬细胞对表面活性物质的分解代谢(小鼠中有发现，在人类尚不清楚)。肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除能力下降导致其在PAP堆积，但确切机制尚不清楚。因为肺表面活性物质是由肺泡巨噬细胞通过胞吞作用摄取，由溶酶体分解代谢清除，由此推测，GM-CSF信号传导中断可阻断内吞的表面活性物质转运至溶酶体。这一机制已被GM-CSF缺陷小鼠肺泡巨噬细胞内吞腺病毒所证实，研究发现，PU.1引导包含腺病毒的内涵体转运至溶酶体清除。另有研究表明，GM-CSF缺陷可导致一个关键酶的缺失。相关过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator–activated receptor-γ，PPAR-γ)数据资料强力支持这一观点，PPAR-γ是一类由配体激活的转录因子，调控参与脂代谢和其它途径的基因⁹⁶。PPAR-γ信使RNA和蛋白质在健康个体肺泡巨噬细胞正常表达，而在PAP表达下降，GM-CSF治疗后其表达增加⁹⁵。CD36是一种由PPAR-γ调控的脂质清除剂受体，其调控方式相似。然而，PPAR-γ缺乏也可见于结节病，急性呼吸窘迫综合征和哮喘，这些疾病也有发生表面活性物质异常的报道⁹⁷。GM-CSF信号传导中断通过何种机制导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质分解代谢下降尚需进一步研究。

继发性PAP

   肺泡巨噬细胞数量减少或功能降低可能参与了继发性PAP的发病，但尚无可靠的实验研究数据支持这一观点。研究结果显示，PAP的发病和缓解分别与血液系统疾病患者髓细胞抑制和重建在时间上存在相关性，这些资料支持肺泡巨噬细胞数量减少或功能降低会削弱肺泡巨噬细胞清除表面活性物质能力这个观点。其它一些次要的发病机制尚不明确，如毒性气体和粉尘吸入等。推测这会导致肺泡巨噬细胞清除表面活性物质能力下降。然而，因为某些特定细胞因子（IL-4,IL-13）过度表达或一些表面活性物质蛋白（surfactant

Proteins，SP-D）表达不足也会导致小鼠表面活性物质产生增多，这表明尚有其它可能的发病机制。

肺表面活性物质代谢功能失调

   PSMD的发病机制涉及表面活性物质合成通路相关基因突变，包括SFTPB,SFTPC,ABCA3和NKX2.1等等，导致生物化学和功能异常的表面活性物质生成。这些疾病和由GM-CSF信号传导中断所致PAP在肺组织病理学和临床过程方面有显著的不同。此外，PSMD在病理生理上的改变归因于表面活性物质缺乏，PAP则是因为过多。因此，将PSMD和PAP区别对待，而非归于同一疾病谱是恰当的。

命名和分类

  自从首次描述PAP为一种“肺泡腔内填充PAS阳性的磷脂蛋白样物质”的肺部疾病以来⁸⁶，它已成为公认的由多种不同疾病引起的综合征¹；医学文献中有关PAP的报道使用了多种术语，导致其命名冗余、矛盾、令人困惑。基于不同角度可有不同命名，根据肺泡沉积物的生化特征分为肺泡蛋白沉积症、磷脂质病；根据发病机制分为硅蛋白沉积症、特发性；根据疾病分类可有原发性和继发性；根据症状发作时间可有先天性和获得性。这些不同的术语大都是冗余的，例如，特发性PAP、获得性PAP、肺脂蛋白沉积症、磷脂蛋白沉积症、肺泡脂蛋白沉积症、肺泡蛋白沉积症和肺泡磷脂沉积症等。同样地，不同疾病使用同一命名也带来许多困惑。例如，先天性PAP被用来描述由SFTPB突变和表面活性物质缺乏所致的PAP，前者无一例外地给刚出生的患儿带来致命性打击；而这一命名同样被用来描述由GM-CSF受体缺陷所致的PAP，这一疾病在儿童发病，由表面活性物质蓄积引起，能够成功治愈。

   上述讨论着重强调了有关PAP分类和命名的必要性，这将促进疾病的交流，并对临床培训，疾病管理和研究是也很必要的。罕见肺部疾病联盟组成了一个全球性的工作小组，专门就这一问题进行了最初的商讨，并提出了一种简化的分类方法（表-3）。    表面活性物质稳态紊乱分为清除减少（PAP）和产生异常（PSMD)两大类。基于是原发于GM-CSF信号传导中断或继发于其它疾病，PAP可进一步分为原发性和继发性两亚类。原发性PAP包括如下几种特定的发病机制：GM-CSF自身抗体引起的自身免疫性疾病（自身免疫性PAP）和CSF2RA或CSFR2B突变所致的遗传性疾病。第三种疾病是由GM-CSF缺乏所致，在小鼠中发病，推测在人类中也有存在，但尚未有报道。继发性PAP的发生和以下几类疾病有关，包括血液系统疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷综合征、慢性炎症和慢性感染等（表-1）；也和某些吸入暴露有关，尤其是二氧化硅（表-2）。肺表面活性物质代谢功能失调(PSMD)是由表面活性物质合成通路相关基因突变所致，包括SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2.1及其它一些待确认的基因⁵⁶。幼儿间质性肺病的新分类中包含了这些疾病⁹⁸。

不建议继续使用既往用来描述PAP这一临床综合征的众多术语，应采用术语肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis）。病因明确时，意指临床表现的命名术语应予废用（比如，获得性和先天性PAP）。例如 “SP-B缺乏”比“先天性PAP”传递更多的信息；如表面活性物质代谢功能失调(PSMD)比表面活性物质蓄积（PAP）更符合疾病的发病机制。描述原因不明的PAP，推荐术语未分类PAP（unclassified PAP）而不宜采用“特发性PAP”，特发性目前意指高浓度GM-CSF自身抗体所致的PAP。

流行病学

表面活性物质平衡紊乱（PAP）全世界均有分布但罕见。自PAP首次描述以来，医学文献中已有超过1000例的原发性和继发性PAP^2,4,23,86,99和极少的PSMD被报道^{55-58，64，65,69,71,100-102}（表70-4）。一项综合meta分析纳入410个独立的PAP病例且包括所有的临床亚型，分析结果表明，男性患者占大多数（男女比例为2.65：1.0），吸烟者中男性居多（男女比例为2.78：1.0），但在非吸烟患者中女性居多（男女比例为0.69：1.0）²。这些结果表明，PAP患者中男性比例高，可能的解释是他们有更高的烟草使用率。研究同样发现，诊断的中位年龄为39岁（男性为39岁，女性为35岁）。

已采用多种方法进行自身免疫性PAP流行病学的调查。最近，日本一项大型全国多中心的注册研究确定了223例自身免疫性PAP患者⁴。研究报告，男性患者占大多数（男女比例为2.1：1.0），吸烟患者中男性占比高（男女比例为9.3：1.0），但在非吸烟患者中女性为主（男女比例为0.6：1.0）⁴。诊断的中位年龄为53岁（男性为52岁，女性为55岁）。全日本9个非重叠地理区各自的患病率接近；发病率和地区人口规模紧密相关。结果同样表明，气候或地理环境对发病率没有影响。自身免疫性PAP呈全世界分布，与上述结果相符。对日本新澙县（241万人口）进行深入细致的筛查，结果估计当地自身免疫性PAP发病率和患病率分别为0.49±0.13和6.2/百万⁴。这项注册研究发现，在非先天性PAP中，自身免疫性占89.9%，继发性占9.7%，未分类者占0.4%。最近一项以成人PAP患者为主，共计1045例的涉及5个系列研究⁷meta-分析结果显示，其中4个研究的诊断中位年龄相近（39岁～43岁）；而日本研究的系列诊断中位年龄略大（中位数51岁）。在所有系列研究中，男性患者占大多数，男女比例波动在1.3：1～2.6：1。从发病到诊断的时间接近，7～11个月不等。更为重要的是，21%～43%的PAP患者从不吸烟，表明PAP并不与吸烟直接相关。

遗传性PAP由CSF2RA或CSF2RB基因突变引起（图-3），通常发病年龄为1.5岁～11岁，但也有29岁和35岁成人发病的报道^23-25,52,53。

   继发性PAP在所有成人PAP患者中占比不超过10%^2,4 ，其发病受基础疾病（表-1）或环境暴露（表-2）影响。因此，估计继发性PAP在一般人群中的患病率接近0.34/10万人。血液恶性肿瘤一直是导致继发性PAP最常见的原因，占比高达5.3% ⁷⁶。然而，最近一项研究结果表示，在继发性PAP的原因中，骨髓增生异常综合征占65% ¹⁰³。基础疾病可以引起继发性PAP发生，而原发病的成功治疗也可导致部分继发性PAP病情缓解。

PSMD的发生和表面活性物质合成通路相关基因突变有关，包括上文讨论过的SFTPB、SFTPC、ABCA3和NKX2.1。估计SP-B缺乏的发病率接近1/1.5百万出生人口。在病因未明的呼吸窘迫综合征婴儿中，ABCA3基因突变率高于SFTPB56。这些疾病相关的常见基因突变率，如SFTPB(121ins2)﹅SFTPC (I73T)和ABCA3 (E292V) ，尚不清楚。然而，最近一项涉及不同国家，包括美国密苏里州﹅挪威﹅大韩民国和南非在内的基于人群的队列研究（n=420）发现，这些基因的突变率极低（<0.4%）。另外，呼吸窘迫综合征新生儿E292V的出现率为3.8%，表明携带E292V者有呼吸窘迫综合征的高遗传风险⁵⁵。

临床表现

    自身免疫性PAP起病隐匿，主要表现为渐进性呼吸困难；继发感染后可伴发热,咳嗽，而咯血不常见。最近，日本一项大型同期队列研究给出了各种症状的发生率（表-5）。PAP的临床表现无特异性使其易长期被误诊为“哮喘”或“慢性支气管炎”。影像学改变较临床症状更重要，由此可得出疑诊PAP。尽管胸部影像学有明显病变时，体格检查基本正常且无特异性，或肺底偶可闻及捻发音。严重病例可见发绀，咯血和罕见发热。杵状指并非自身免疫性或遗传性PAP的特征性改变。一项关于PAP的日本国家注册队列研究分析结果显示，31%患者有典型的胸部影像学异常却无任何症状⁴。

   GM-CSF受体基因（CSF2RA或CSF2RB）突变所致遗传性PAP，儿童常见，起病隐匿，呼吸困难进行性加重^23,24,52,53。遗传性PAP是新近描述的罕见病，相关研究报道缺乏，临床表现和自身免疫性PAP相似，但前者常见于儿童，后者则多见于成人。

*数据来自一项包含220个病例同期队列研究。来自Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, et al: Characteristics of a large cohortof autoimmune pulmonary alveolar proteinosis patients in Japan. Am J Respir Crit Care Med 177:752–762, 2008.    

   继发性PAP通常发生于有基础系统性疾病的患者，如血液系统肿瘤^{75,76,78,99,104,105}。这些基础疾病可以导致中性粒细胞减少症或髓细胞功能障碍，这和继发性PAP的发生有关；基础疾病治愈后，继发性PAP亦可缓解。

    肺表面活性物质代谢功能失调(PSMD)包括在新生儿和婴幼儿出现的呼吸窘迫综合症以及在儿童﹅青少年和成人出现的间质性肺疾病，发生类型取决于不同的基因突变。SP-B缺乏常表现为出生后立即发生呼吸窘迫^59,68,106。ABCA3突变可导致致命性新生儿呼吸窘迫综合症以及婴幼儿﹅儿童和青少年间质性肺疾病^{69,71,102,107}。SP-C突变可表现为儿童和成人间质性肺疾病^{58,64,66,67,101}。

病情评估及鉴别诊断

影像学表现

自身免疫性PAP和血液系统疾病所致继发性PAP的胸部CT典型地表现为双肺斑片影或弥漫性气腔实变影或毛玻璃样模糊影，类似肺水肿表现，但缺乏左心衰的其它影像学征象^86,108。其它影像特征包括混合性的肺泡性、间质性病变或小结节状阴影、非对称性分布或局部性病灶，但是伴有支气管充气征的致密实变影并不常见。淋巴结肿大、心脏长大和渗出性病变并非PAP特征性的改变。遗传性PAP的胸部影像学表现相似，但在病程早期或轻症病例可正常²³。胸片表现特异性低，诊断价值有限。

常规胸部CT扫描显示双肺致密阴影，边缘模糊（图.70-4）^109,110。高分辨率CT（eFig.70-4）在评估病变性质和异常分布范围方面优于常规胸部CT和胸片，可以发现胸片遗漏的病灶。影像学上病变分布范围的差异性反映了导致PAP发生的潜在疾病的异质性。几种特征性影像学表现值得注意：毛玻璃样模糊影（ground-glass opacifi cation,GGO），边缘常有锐利笔直和成角现象，锐利的边缘常凸现了小叶或肺叶的边界，这常被称为“地图征”；大多数情况下，可以见到细线条重叠形成3-10mm大小的多边形图案；以上两种病变的重叠分布被描述为铺路石征，这具有一定特征性但不能单凭此诊断PAP（eFig.70-5）¹¹¹。值得注意的是，铺路石样改变亦可见于过敏性肺炎、耶氏肺孢子菌肺炎、微侵袭性腺癌/黏液侵袭性腺癌（以前称细支气管肺泡癌）、淋巴管转移癌、心源性肺水肿/急性肺损伤和类脂性肺炎（eFig.70-6.）。一项研究报道自身免疫性PAP比继发性PAP更易同时出现地图征和铺路石征¹¹²。

胸片和高分辨率胸部CT的影像学表现与限制性通气功能障碍﹅弥散功能障碍和低氧血症有相关性110。磨玻璃影﹅肺重和肺容积的定量CT测量对后续要描述的PAP患者可能有用113。

  图70-4 不同临床类

图-4不同型PAP的CT表现  胸部CT展现了自身免疫性PAP（A）、遗传性GM-CSF受体（α链）功能障碍（B）和儿童赖氨酸尿性蛋白不耐受所致继发性PAP（C）的不同肺部影像学表现。正常（实心箭头示）和高度异常的次级肺小叶（空心箭头示）相毗邻。这种地图征在自身免疫性PAP中常见。也可见于GM-CSF受体功能障碍所致的遗传性PAP。分布更为均匀的非地图样磨玻璃影在继发性PAP中更为常见（C）。

肺功能检查

早期病变肺功能可正常，随着病情进展，可出现限制性通气功能障碍，表现为用力肺活量和肺总量轻度下降， 一氧化碳肺弥散量不成比例的重度降低^2,4。 动脉血气分析示轻～重度低氧血症，肺泡-动脉血氧分压差增大，病程进展可出现代偿性呼吸性碱中毒，常无高碳酸血症。相比其他类型弥散性功能障碍肺疾病，PAP的分流量增加¹¹⁴。6分钟步行试验常可发现早期氧饱和降低。

纤维支气管镜检查﹅支气管肺泡灌洗和经纤支镜支气管肺活检

 PAP经纤维支气管镜行气道检查常无特殊的异常发现。而支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage,BAL）之灌洗液外观、细胞病理学和生化检测结果可高度提示或诊断PAP。除PSMD外，自身免疫性﹅遗传性和继发性PAP支气管肺泡灌洗液呈现“牛奶样”或“蜡状”外观，静置后有沉积物的形成（图-5）。

图 -5

   图70-5  全肺灌洗液. 对比生理盐水（A）和自身免疫性PAP患者全肺灌洗液（B）.灌洗液在冰箱中放置一夜后呈现出“牛奶样”外观和致密的沉积物。

过碘酸雪夫染色（PAS）标本的细胞学检查发现，BALF及其沉淀物中含有颗粒状脂蛋白样物质115，细胞碎片和脂肪颗粒。令人惊讶的是，细胞涂片在光镜下发现肺泡巨噬细胞胞浆内充满脂滴，呈泡沫状形状（图.-6）。沉淀物在电镜下找到管状髓磷脂﹅板层小体和肺表面活性物质特征性的熔膜结构。自身免疫性PAP的BALF细胞分类可以正常或以CD4+和CD8+淋巴细胞增高为主¹¹⁶。支气管肺泡冲洗或灌洗液的微生物培养有助于排除感染。

PAP患者BALF生化分析结果显示其磷脂和蛋白质样物质增多，成分与健康人表面活性物质相似¹¹⁷。PAP患者BALF中表面活性蛋白含量有不同程度的增加。

外科肺活检

因为支气管肺泡灌洗诊断准确性较高，肺活检通常并非必须，但当PAP诊断存疑或考虑继发性PAP时，有肺活检的指征。肉眼下，自身免疫性和遗传性PAP患者肺活检标本切面可见2-3cm大小地图样分布灰黄色较为致密的实变区域，可见脂质渗出。镜下，肺泡和终末气道内充满细颗粒状强嗜酸性的表面活性蛋白（图-6）；肺泡壁和间质结构基本正常，其中可见淋巴细胞浸润，偶有纤维化形成，其间血管正常。电镜下，可见颗粒和肺泡巨噬细胞内含有特征性同心圆排列的板层状表面活性物质结构（板层小体/板层状包裹小体）¹¹⁸；但极少需要电镜检查。重要的是，虽然肺活检可以确诊PAP综合征，但是不能明确病因（例如，自身免疫性或遗传性PAP，分别对应图 (图-6E和F），而病因诊断对于研究新的治疗有重要意义。

图-6

图70-6  GM-CSF信号传导中断所致PAP患者痰液性状、痰液细胞学和肺组织病理学表现。A.无并发症自身免疫性PAP患者新鲜痰液大体性状。B.过碘酸雪夫染色的痰涂片标本镜下表现。C.巴氏试剂染色的痰涂片标本。在图B和C中，可见肺泡巨噬细胞呈现为大的泡沫状形状。D.油红O脂肪染色的肺泡巨噬细胞。E.自身免疫性PAP患者开胸肺活检组织经PAS染色的组织病理学表现。肺泡内充满无定形的嗜酸性非细胞成分﹅胆固醇结晶和嗜酸性小体。肺泡壁结构基本正常。F-J，CSF-2RA基因突变所致遗传性PAP患者开胸肺活检组织HE染色(F)及SP-A（G）、成熟SP-B(H)、pro-SP-C(I)和SP-D(J)行免疫染色在镜下的组织病理学表现。(图F-I来自Suzuki T,Sakagami T,Rubin BK,et al:Familial pulmonary alveolar proteinosis caused by mutations in CSF2RA.J Exp Med 205:2703–2710,2008.)

实验室检查

PAP实验室常规检查通常是正常的。血清乳酸脱氢酶常非特异性升高，并与疾病严重程度相关^2,114。PAP患者血清SP-A、SP-B、SP-C、CRP和黏蛋白1（ＭＵＣ１)之一肺腺癌相关抗原KL-6(Krebs von den Lungen protein-6,KL-6)水平升高，并与疾病严重程度相关^4,44,119。然而，这些指标在其他肺部疾病也可升高^120,121。尽管这些指标对于PAP的诊断帮助不大，但可用于疾病活跃监测。据报道，相比动脉血氧分压PaO₂和LDH而言，KL-6能更好地预测自身免疫性PAP疾病的进展和治疗的时机¹²²。

几项基于生物学标志的检验有助于诊断PAP。其中开展最好的项目是ELISA法检测血清GM-CSF自身抗体水平^{1,45,50,123,124,124a}。虽然健康人血清可有较低水平GM-CSF自身抗体⁴⁵，但较高浓度的抗体有助于自身免疫性PAP的诊断。最近，一项在美国、德国、意大利和日本实施的验证研究（MICEPAP）结果表明一项新近改进的检测项目的敏感性和特异性都达到100%¹²⁵。并且，建立了一项单克隆GM-CSF自身抗体国际通用的参考标准（monoclonal GM-CSF autoantibody reference standard ,MCRS）有助于规范为数不多的几个正在开展这个检测项目的实验室检测结果。当GM-CSF自身抗体水平接近诊断阈值时，可以通过测定外源性GM-CSF结合白细胞表面GM-CSF受体和刺激细胞表面CD11b（CD11b刺激指数试验）⁵⁰或磷酸化STAT5增加（磷酸化STAT5检测方法）¹²⁶的能力来检测全血GM-CSF的信号传导，这项检测对于PAP的诊断有用。上述两项试验的结果相似（GM-CSF信号传导在健康人明显增高而于自身免疫性PAP患者没有变化），但是磷酸化STAT5检测方法的结果更稳定可靠。对于确认有无由GM-CSF受体功能障碍（而非GM-CSF自身抗体）引起GM-CSF信号传导中断所致的遗传性PAP而言，ELISA法检测血清GM-CSF浓度是一项有用的筛查试验^23,127。多种分子和基因检测方法可用于发现遗传性PAP和PSMD的特征性异常^24,25。

诊断流程

   及时诊断PAP有赖于高度的临床警惕性，对于起病隐匿的呼吸困难和典型的胸部CT影像学表现，要怀疑PAP的可能。在此基础上，对于既往健康的成人而言，如果进一步发现血清GM-CSF自身抗体水平异常，常足以诊断自身免疫性PAP¹²⁵。当磷酸化STAT5检测方法（STAT5-PI）或CD11b刺激指数试验发现GM-CSF信号传导异常时，可确诊PAP。大多数病人肺功能检查（DLco除外）正常，而中-重度患者可异常³。BALF细胞学检查、外科肺活检或经纤支镜肺活检可确诊PAP，却不能明确病因⁹⁹。开胸肺活检常非必要，但在诊断不明确或怀疑继发性PAP时，可考虑行肺活检以排除一些在影像学表现、细胞学或病理特点方面和PAP相似的疾病。

在可疑的年轻患者，临床表现对PAP的诊断有帮助。SP-B缺乏患儿出生时即出现呼吸衰竭。ABCA3功能失调患者可在婴儿、儿童和青少年期出现间质性肺疾病的临床表现。SP-C功能失调患者亦可在儿童和成人期发展为间质性肺疾病。尽管，自身免疫性PAP常在成人发病，但也有案例报道，一仅3岁患儿经血液试验而未行肺活检诊断为自身免疫性PAP。遗传性PAP的发病年龄通常在1.5岁～11岁，但也有迟至35岁才发病。在遗传性PAP，其血清GM-CSF自身抗体水平正常而GM-CSF信号传导通路检测﹅STAT5-PI(CD11b-SI)和血清GM-CSF检测结果异常^23-25。这些血液检测项目有助于PAP年轻患者的诊断和病情评估，并可借此减少其它侵入性操作的使用。

表面活性物质平衡紊乱包括PAP和PSMD，相关的诊断检查包括常规临床评估、生物学标志检测和基因检测，这能区分自身免疫性﹅继发性和受体功能失调所致的遗传性PAP及PSMD(图-7)。

图-7PAP的诊断流程图  对于GM-CSF受体基因（CSF2RA或CSF2RB）突变所致的遗传性PAP而言，进一步的GM-CSF信号传导检测有助于确认有无相关缺陷。具体细节详见正文。STAT5-PI,磷酸化STAT5检测方法。^* 指流程图中的决策树。

自然史

目前尚无关于PAP临床过程的队列研究。但是，最近报道了一项由日本、中国、德国和意大利多国参与的有关PAP的横断面研究（表-4）^4-7。 Seymour和Presneill对纳入评价的共计343例获得性PAP进行meta分析，结果报告精算生存率在2年为78%±8%，在5年为75%±8%，在10年为68%±9% ²。5年随访期内，大于80%的PAP患者在确诊后12个月内死于PAP。这项研究报告，在69个死亡病例中，其中47例（占72%）死于PAP所致的呼吸衰竭，13例（20%）死于未控制的感染，另外5例（8%）死于其它与PAP无关的原因。另外一项在日本同时期进行的横断面队列研究，纳入了共计223例自身免疫性PAP患者，在5年研究期内并未出现死亡病例⁴。自身免疫性PAP的预后有如下三种：进行性恶化、病情稳定或自发缓解²。继发性PAP比自身免疫性PAP预后差，最近有一项研究纳入了共计40个生前诊断为继发性PAP的病例，结果显示患者在确诊后的中位生存期不到20月¹⁰³。

继发感染

   多项研究表明PAP继发感染增多，其病原有社区和医院获得性感染之病原微生物，还包括奴卡氏菌或机会性感染²。GM-CSF缺乏小鼠的感染死亡率增加，且极易感染多种病原体，包括细菌、真菌和分枝杆菌。自身免疫性PAP患者和GM-CSF缺乏小鼠髓细胞的固有免疫功能存在缺陷，包括吞噬作用、活性氧介质产生、炎症信号和杀菌作用等方面^{20,45,50,123,128}。GM-CSF缺乏小鼠和PAP患者肺内和胸外多部位都可能继发感染，符合GM-CSF信号传导中断所致全身性免疫缺陷的特征。

肺纤维化

有肺纤维化合并PAP的报道；二氧化硅吸入暴露的小鼠模型也可发生肺纤维化^31,118。并且有学者认为吸氧和反复全肺灌洗（whole-lung lavage,WLL)与肺纤维化有关。然而，尽管相关研究尚不充分，但也有学者提出“终末期肺病”或不可逆性肺纤维化的发生很少与PAP有关。

自发缓解

Rosen最初报道PAP出现自发改善的情况⁸⁶。在随后的案例系列中，结果表明有5%-8%的患者出现自发缓解（表-4）^4-7。

治疗

关于PAP的治疗策略较多。全肺支气管肺泡灌洗（WLL）出现较早，尽管有许多改进，但在近50年的时间里仍作为PAP的标准治疗方案。最近，基于GM-CSF在维持表面活性物质稳态和GM-CSF中和抗体在PAP发病机制中起关键作用这一认识，产生了一些新的治疗方法。这些新的治疗方法包括GM-CSF补充治疗﹅血浆置换术和抗B-淋巴细胞治疗。

自身免疫性PAP

全肺灌洗

   Ramirez率先在1960年代采用全肺灌洗术，全肺灌洗在全麻下进行，一侧肺机械通气，另侧肺持续注入大量生理盐水以洗出堆积的表面活性物质的磷脂和蛋白质成分，肺灌洗总计生理盐水容量较大（通常是20-30L，至多50L）^129-131。操作程序的许多改进已通过测试（尽管缺乏系统性)，包括胸部叩击法、体位配合、灌洗液容量的变化和高压氧舱的使用。虽然WLL有改进，但在如下方面仍需得到规范，包括操作方法（比如，灌洗液容量、胸部叩击法、单次灌洗终点的把握）、灌洗指征、治疗效果的评估手段或再次灌洗时机掌握。临床上，回收液由混浊逐渐变清亮作为在手术室灌洗结束的标准。对全肺灌洗术操作流程、临床实践应用、疗效及其临床反应的持久性等方面尚无系统性评估。尽管如此，临床医生普遍相信WLL能改善PAP患者的症状、胸部影像学表现和气体交换能力^132,133。

虽然，全肺灌洗对于大多数人是安全的，但仍有并发症，包括低氧血症、肺炎、脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症、胸腔积液、气胸和纵隔气肿。合并活动性肺部感染时不宜进行全肺灌洗治疗，因为会导致脓毒血症和休克。PAP患者由于重度低氧血症不能耐受全麻下全肺灌洗术，推荐经纤维支气管镜肺段或肺叶灌洗治疗¹³⁴。其它的替代疗法包括高压氧治疗¹³⁵和体外循环¹³⁶。

对231例充分的全肺灌洗资料进行综合文献复习，发现全肺灌洗治疗和5年总体生存率的增加具有相关性（灌洗组94±2%[n=146],非灌洗组85±5%[n=85]；P=0.04)²。该研究发现，70%的病人在诊断明确后5年内进行全肺灌洗治疗，全部病例施行全肺灌洗术中位数为2年。其中55例的临床疗效持续时间中位数为15个月，仅有20%的病人3年内未复发。其中41例（有充足可用的临床资料的）在全肺灌洗术后动脉氧分压增加了20.1mmHg（表-6）。而其它的肺功能检查指标并无显著改善。至少95%的患者行全肺灌洗有效；然而，一小部分病人在积极灌洗治疗后仍无反应。由于灌洗治疗清除了堆积的表面活性物质，治疗结束后数小时患者症状即有明显改善。

表-6 全肺灌洗治疗成人PAP的治疗反应

* 只对有充足可用全肺灌洗术前后的资料的各项指标采用两样本t-检验进行对比。

(A−a)PO2,肺泡-动脉氧分压差；CI,可信区间;DLCO,一氧化碳肺弥散量；FEV1,第1秒用力呼气容积；PAP,肺泡蛋白沉积症； VC, 肺活量。

来自 Seymour JF, Presneill JJ: Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 166:215–235, 2002.

   临床实践中，全肺灌洗治疗指征包括呼吸困难、活动不耐受和希望减少氧疗。实施灌洗具体的适应证包括日常活动受限的呼吸困难、呼吸室内空气下动脉血氧分压小于60mmHg、运动时血氧饱和度显著下降（>5%)和分流量大于10-12%。

粒/巨噬细胞集落刺激因子

1995年，首次使用GM-CSF治疗一例PAP患者显示有效¹³⁷。在后续的研究中，14例自身免疫性PAP患者接受为期3个月剂量递增的GM-CSF（5-20ug/kg/d）皮下注射治疗，总有效率为43% ¹³⁸。随后的研究中，21例自身免疫性PAP患者接受了为期6-12个月剂量递增的GM-CSF（5-18ug/kg/d）皮下注射治疗，总有效率为48%，治疗有效的定义为在呼吸室内空气条件下，PaO₂至少增加10mmHg¹³⁹。另外几个个案研究也报道了相似的结果。总的结果表明：⑴大约50%的自身免疫性PAP患者接受GM-CSF皮下注射治疗有客观的病情改善；⑵疗效因人而异；⑶疗效因治疗剂量和疗程的不同而有差异；⑷疗效在用药8周后出现。但这些研究并未显示血清GM-CSF自身抗体水平出现一致性的改变。

一些小样本研究尝试每天雾化吸入125～500ug的GM-CSF治疗自身免疫性PAP ¹⁴⁰。在一项较大的纳入了50例自身免疫性PAP患者的研究中，其中35例病情持续进展的患者最初接受较高的GM-CSF“诱导剂量”（250ug/次，一天2次，14天一疗程、每个疗程的第1-8天使用，共计6个疗程），继之以较低的“维持剂量”雾化吸入治疗（125ug/次，一天1次，14天为一疗程，每个疗程的第1-4天使用，共计6个疗程）¹⁴¹。该项研究排除了在最初观察期内自发缓解的病例，只对病情持续进展的病例进行评估，纳入研究病例的总有效率为62%。研究结果表明，吸入效果优于皮下注射。并且，两种途径虽然都比较安全，但观察发现85%皮下注射患者出现了局部反应及其它一些轻微的副作用，而在吸入治疗患者，尚未发现治疗相关的副作用。在另外一项包含12个病例的回顾性研究中，治疗方案为每次吸入量高达500ug，每隔一周两次，结果2例患者完全缓解，总有效率为92%^141a。目前，以非人灵长类动物为对象的关于GM-CSF吸入疗法的毒理学研究正在进行中，以确定这种极有前途的治疗方法的安全性。

利妥昔单抗及其它的治疗方法

   其它一些治疗策略旨在降低GM-CSF自身抗体水平，已在少数患者身上有所尝试，如血浆置换法和耗竭B-淋巴细胞。一项研究评估利妥昔单抗单周期治疗10例患者，结果令人鼓舞¹⁴²，但这个理论上有吸引力治疗策略的有效性仍待进一步研究证实。据报道，1例41岁PAP患者（可能为自身免疫性PAP）成功实施了双肺移植手术，但是3年后PAP复发¹⁴³。

遗传性PAP

 全肺灌洗手术是治疗由CSF2RA或CSF2RB突变所致遗传性PAP的标准疗法^23,24。1例儿童患者接受骨髓移植但未成功⁵³。最近，基因修正和肺泡巨噬细胞移植在治疗遗传性PAP小鼠模型试验中显示出有前途的结果²⁶。

继发性PAP

 一些原发于血液系统疾病的继发性PAP随着基础疾病治疗缓解而好转。对于不能缓解的继发性PAP，全肺灌洗术可能有效，但缺乏进一步研究证实。

肺表面活性物质代谢功能失调

  肺表面活性物质代谢功能失调的治疗取决于疾病类型和临床表现；通常支持性的护理包括评估吸氧和营养支持的需求。对于年幼患儿，全肺灌洗术挑战极大，疗效不确切，且要求在灌洗过程中实施气道管理的改良技术¹⁴⁴。给予外源性表面活性物质治疗新生患儿显现症状暂时改善。SP-B缺乏和重症进展性ABCA3突变患者可以考虑行肺移植术。

认知的差异和未来方向

病因学

   自身免疫性PAP是最常见的类型，其发病机制较为明确，但病因仍不明确。尽管已知GM-CSF通过PU.1在维持人类表面活性物质稳态中起至关重要的作用以及自身免疫性PAP发病机制由GM-CSF自身抗体介导，但是GM-CSF信号中断导致肺泡巨噬细胞清除表面活性物质能力下降的确切机制尚不清楚。自身免疫性PAP的免疫病理学特别有趣，但相关研究却极为匮乏。

   相比而言，继发性PAP发病机制的研究极少，但部分病例病因似乎很清楚（例如，继发于血液系统疾病和化疗后患者出现肺泡巨噬细胞的数量减少和功能障碍从而导致PAP的发生）。

遗传性PAP也有明确的病因（例如，CSFR2A或CSF2RB基因突变）。然而，除了GM-CSF信号传导中断之外，其它的发病机制尚不清楚。

PSMD的病因明确，且为表面活性物质在生产和加工方面提供了重要信息。

临床实践指南

制定标准化肺泡蛋白沉积症的临床实践指南是必要的。全肺灌洗术已在临床中使用近50年时间，但尚缺乏前瞻性研究来评估全肺灌洗术的操作指征、治疗时机和疗效监测方法，也没有标准的流程如灌洗液容量、胸部叩击法、高压氧、体位或术中体位变换和治疗结束客观判断等。

新的治疗方法

   临床试验表明，吸入GM-CSF治疗自身免疫性PAP安全有效。然而，现有研究并未确定可能会提高当下治疗有效率的最佳治疗剂量、用药时机和疗程等。药物治疗有效但其作用机制并不清楚。疑惑的是，为何使用GM-CSF治疗并未增加患者体内GM-CSF自身抗体水平，这是个值得深究的问题。其它的治疗方法也需进一步研究评估，包括血浆置换、抗B-淋巴细胞治疗（利妥昔单抗）和联合治疗。联合治疗主要有两种，WLL联合雾化吸入GM-CSF以提高灌洗的疗效和血浆置换联合利妥昔单抗来增加GM-CSF自身抗体的清除。

关键点

n 肺泡蛋白沉积症（PAP）是一组以肺泡表面活性物质异常积聚为特征的异质性疾病，与表面活性物质生产异常或肺泡巨噬细胞对它们的清除障碍有关。

n 现已知大多数病例的分子发病机制，包括⑴GM-CSF自身抗体（自身免疫性PAP，约占85%）或编码GM-CSF受体基因突变（遗传性PAP，约占5%）导致GM-CSF信号传导中断；⑵其他疾病引起的肺泡巨噬细胞数量减少或功能下降（继发性PAP,约占5%）；⑶基因突变所致的表面活性物质生产异常引起表面活性物质数量或功能紊乱（肺表面活性物质代谢失调，约占5%）。

n PAP在不同种族和地域的男性、女性和儿童皆可发病；在全美国和全球范围内，估计PAP总体患病率为7-10/百万。

n PAP起病隐匿，主要临床表现为进行性气促、伴或不伴咳嗽；继发感染时，可出现发热、出汗和咯血。

n 自然史取决于疾病类型。自身免疫性PAP的临床进程不一，少数患者出现呼吸衰竭和死亡；大多数患者病情进展缓慢或稳定；6%-8%自发缓解。

n 特征性（但非诊断性）胸部CT影像学表现和支气管肺泡灌洗结果有助于诊断PAP，但不能明确病因。然而，现已用于临床研究新的血液检验项目（包括GM-CSF自身抗体水平，GM-CSF信号传导检测[如，STAT-PI]和血清GM-CSF）可以确定95%PAP的病因。

n 全肺灌洗术目前是自身免疫性、遗传性和部分继发性PAP（如骨髓增生异常综合症，不包括二氧化硅所致PAP）的标准治疗方案。但是，用于治疗肺表面活性物质代谢失调无效。GM-CSF，特别是吸入疗法和利妥昔单抗是正处于积极研究中的非常有前途的疗法。

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