一、概述

肺泡微结石症（pulmonary alveolar microlithiasis，PAM)以两肺广泛大量含磷酸钙盐为主的微结石沉积于肺泡内为特征的一种常罕见的染色体隐性遗传病。1686年意大利学者Malpighi首次简明描述了疾病大体特征，1918年Harbitz 提供了确切的有病理解剖及影像学资料的病案，1933年挪威病理学家Puhr 提出命名肺泡微结石症，1954年Mikhailov报道了一个家系的多发病案,1957年Sosman等回顾分析多个病案及家系认为PAM具有家族遗传性。1997年Moran等分析了肺内微结石的主要成分是钙和磷，由此提出了PAM可能是钙磷代谢障碍而发病，2006年Hukun等发现基因sLc34A2突变可能是PAM的病因。

二、 流行病学

PAM在很多国家中都有发现，由于该病的影像学特点与其他疾病有相似性不易识别，世界上有些地方也可能因为被误诊而至今还未有报告。2004年Mariotta等对世界上报告的576例肺泡微结石患者进行了回顾，2015年Castellana等回顾分析1022例。60多个国家有病案报道,亚洲较多占56.3%，其次欧洲占27.8%，其中病案最多的国家是土耳其占13.6%,随后是中国13.0%，日本11.6%，印度7.8%，意大利6.3%，美国4.9%。推测发病率约为0.06～1.85/百万。散发及家族报到均有发生，其中家族报到占所有报道的30%～50%，在散发病例报到中男性多于女性，而在家族报到中男女报道比例大致相等，总体男性略多占50.2%，而女性为41.2%，8.6%无确定资料。

1958年国内报告第一例肺泡微结石症，1983年有病理确诊病案报道，2012年国内文献报道并复习72例，其中男性患者占61.1%，女性患者占38.9%，患者年龄分布广泛，有29周双胞胎早产儿病例以及80岁老年患者报道，中位年龄29岁，分布以21-30岁年龄组最多（占37.5%），该病有明显的家族倾向，72例患者中30例有家族史，分布于25个家系中，多局限于同胞之间，我国沿海报告病案较多。

三、病因及发病机制

PAM病案分布有一定地域特点，大约三分之一病人有家族史，家族性兄弟姐妹水平分布比父母与子女间垂直分布更为常见，推测其病因可能为染色体隐性遗传病。2006年Corut等利用一个PAM大家系共6例患者进行研究，采用连锁分析法选取在胎肺及成人肺内强表达的磷酸盐转运体基因SLC34A2作为候选基因，对7名来自不同家族无血缘关系的PAM基因的全外显子基因测序，共发现有6种纯合突变，3种移码突变，链终止、氨基酸替换、跨越最小启动子与第一外显子之间的碱基缺失各一种，无热点突变，PAM呈现完全的外显率，没有异质性。因此认为SLC34A2基因与该病有关联。

SLC34A2基因位于4p15.31-p15.2，全长21033bp（genbankNC-000004),包括13个外显子，除第一个外其他12个外显子均为编码外显子，cDNA4135bp。SLC34A2基因编码Na依赖的Pi转运蛋白NaPi-Ⅱb，该蛋白属于溶质转运蛋白家族，在人体多个上皮器官组织表达。如在肺、小肠、乳腺、睾丸等多种组织中强表达，免疫荧光显示NaPi-Ⅱb位于肠上皮细胞的刷状缘、Ⅱ型肺泡细胞及乳腺分泌细胞的顶膜。NaPi-Ⅱb对HPO4^-2 有亲和性，协同转运体吸收Pi时按3Na^+:1HPO4^-2 的方式进行转运并产生电荷。SLC34A2家族包括SLC34A1、SLC34A2、SLC34A3，分别编码NaPi-Ⅱa、NaPi-Ⅱb、NaPi-Ⅱc，三者氨基酸序例相近但分布器官不同，在维持钙磷代谢中起着重要作用在维持体内无机磷的平衡中起着极其重要的作用。NaPi-Ⅱb是含有690个氨基酸的多次跨膜蛋白，由至少8个跨膜α螺旋区组成，N末端和C末端都位于胞质侧，且N端富含半胱氨酸。大的胞质外环有很多N糖基化位点，推测胞质内侧和胞质外侧各有一处短环具有转运通路的重要功能区域。SLC34A2基因位突变会引起NaPi-Ⅱb功能缺陷（表1）。在钠存在时，野生型SLC34A2可以转运磷酸盐而突变型则不能，Na／Pi协同转运体按3Na+：1HP042-进行转运并产生内向电流，加入NaH2P04时，野生型SLC34A2可以产生内向电流，而突变型则不能。说明SLC34A2突变型基因产生的蛋白失去了正常转运功能，肺泡Ⅱ型上皮细胞丧失了磷酸盐转运功能，磷酸钙沉积于细胞外基质中形成微结石。

因此引起PAM疾病发生及病程进展恶化关键因素是SLC34A2基因突变，非遗传因素如吸烟、反复肺部感染、低温刺激等起促进作用。

表1   PAM患者SLC34A2基因突变情况

四、病理学

组织标本可由经纤维支气管镜穿刺活检、经皮肺活检、胸腔镜或开胸肺活检的获取。PAM组织病理学上特征是肺泡内的钙球体形成。大体表现病肺比正常肺脏重，坚硬如石，不能压缩、白色、缺血，有时需用锯才能切开，切面如砂纸状纹理。光镜下可见：①支气管上皮和肺泡上皮增生；②肺泡间隔纤维组织轻至中度增生，肺泡壁增厚，少量淋巴细胞和浆细胞浸润；③大部分肺泡腔明显扩张，在肺泡腔内发现大小不等沿肺泡壁散在分布的嗜碱性小体，可见同心圆状花纹，过碘酸雪夫染色呈红色紫红色钙化小体，奥辛蓝染色小体呈淡蓝色，刚果红染色及抗酸染色阴性；④网状纤维染色显示肺泡结构无明显重建。

五、临床表现及实验室检查

1、临床表现

PAM疾病的发生及严重程度相关的临床表现与基因突变类型有关，如12号外显子突变导致蛋白质合成提前终止以致蛋白质活性降低，然而7号和8号外显子突变导致整个蛋白质功能丧失。也与环境因素吸烟、反复肺部感染、低温刺激等有关。

PAM的诊断年龄大多报道在出生至40岁年龄段之间。隐匿起病，大部分病人没有临床症状或症状轻微，仅在体检时出现典型的影像学改变，肺功能测定大多正常，可出现影像学检查与临床症状不相符合的情况。病程较长，进展缓慢，症状无特异性。早期患者肺部可无体征，随着疾病的进展，部分患者会出现呼吸困难进行性加重，少数会出现咯血，可伴有周围性发绀，杵状指和双肺肺部出现Velcro音等。晚期可并发肺间质纤维化、肺气肿、肺心病、气胸、呼吸衰竭等，表现为胸闷气短，咳嗽咳痰，肺功能测定可出现限制性通气功能障碍及小气道功能障碍。

表2  PAM常见临床表现及并发症

SLC34A2可在肺、小肠、乳腺、睾丸、附睾、肝脏和胆管等多种组织中表达，PAM患者也有可能在其他系统形成微结石引起的临床症状，有较多睾丸、精囊、前列腺、交感神经节微结石病案的报道，因此建议在所有PAM男性患者应密切注意生殖道。男性的生殖器结石可能是PAM和男性不育的另一个临床表型。

PAM常合并肺动脉高压(PAH)，PAH可能机制包括：①PAM导致肺泡结构破坏，肺弥散功能障碍，低氧血症可引起肺血管收缩、重建并最终导致PAH和慢性肺源性心脏病；②肺泡微石在肺泡的沉积造成肺毛细血管床的广泛破坏，肺血管阻力增加，肺动脉收缩压升高，加重肺动脉高压和肺心病；③心包周围的胸膜发生严重的钙化时，心脏活动受到限制，心功能可进一步下降。

其他主要合并症为肺部感染性疾病特别是肺结核有较多报道。其他报告相关疾病包括自发性气胸、心包囊肿、淋巴细胞性间质性肺炎、肺性肥大性骨关节病、类风湿性关节炎、牛皮癣、抗心磷脂抗体综合征和干燥综合征等。

2、 影像学

2.1胸部平片

X线片空间分辨率高，操作方便，价格低廉，目前仍为筛查PAM的首选方法。一般主要表现为直径约1.Omm细沙粒状阴影，密度较高、边界清晰、两肺广泛对称性分布。病灶随病变发展的程度不同而数目多少不等。第一阶段，称为外周钙化，为疾病早期阶段，仅表现为两肺外带散在分布的微小结节，易致误诊；第二阶段表现出典型的影像学表现，肺部出现“沙”， 钙化性微小结节，直径小于1毫米，呈弥漫性、均匀的大小和分布在整个肺部，中下肺野以及心包旁稍多，但是心脏和隔膜的轮廓依然清晰可见。偶见单个微小结节直径约2~4毫米；第三阶段微结节数量和体积增加，微结节边缘模糊、聚集，呈“暴风沙样”改变，心包、纵膈、横膈边缘模糊；第四个阶段病情较重，肺组织、纵隔及肋骨完全被病灶掩盖，呈“白肺”表现，可能有明显的间质及胸膜钙化。

2.2胸部CT

CT肺窗显示两肺野透亮度降低，呈磨玻璃样改变。双肺微小结节，以中叶及下叶尤其是心缘旁及肺后部，叶间胸膜，支气管血管束周围密集，密度很高，可融合成片，CT值高达213-215Hu。肺间质纤维化改变。侧胸壁与肺外缘之间可见狭长透亮带（即黑胸膜线）实质是胸膜下排列成行的直径5-10mm的薄壁小气囊。纵膈窗显示肺野内不规则点状.条状软组织影，在胸膜下聚集形成特殊的线样高密度影（白描征）或在背侧胸膜下融合呈片状的“火焰征” 病灶可多年无明显变化，也可稍增多，少数患者咳出结石而见病灶减少。

2.3其他影像学检查

胸部MRI： MRI在PAM诊断与鉴别诊断中价值不大，但可以同时显示心血管情况，对了解病情有一定的帮助；正电子发射计算机断层显像（PETCT）检查PAM患者肺部脱氧葡萄糖(FDG)浓聚，在散发钙化部位尤其显著，病理检查未见局部炎症反应，所以FDG的浓聚和炎症无关，可能和尚未受累的肺泡上皮细胞葡萄糖转运体表达增加有关。

3、肺功能检查

PAM患者肺功能指标可能显示在正常范围内，与影像学上的明显变化相分离；随着疾病的发展，微结石破坏肺泡结构以及导致肺间质纤维化，可出现限制性通气功能障碍、残气量下降以及弥散功能降低，部分患者可出现过度通气以及小气道功能障碍。

4、血液学检查

PAM患者的常规血液学检查，包括血磷钙水平，肝、肾以及甲状腺功能等基本保持正常水平。主要由肺部的Clara细胞以及肺泡Ⅱ型上皮细胞合成分泌的肺泡表面活性物质相关蛋白A和D(SP-A、S-D)，在AM患者其血清SP-A，SP-D水平特异性增高，SP-A、SP-D水平的升高与肺功能减退将可能成为PAM患者疾病活动以及病程进展的监测指标。

5、基因学检查

PAM致病基因的发现以及基因检测技术的进步，使基因学检查逐渐成为PAM的有效诊断手段，尤其是有临床表现的家族性因素，检测到sLC342A2基因的突变可作为PAM的确诊的依据。高危人群或疑诊患者可进行SLC342A基因的筛查，确定有无sLC342A2基因的突变或其类型。

6、病理学检查

病理标本的获得主要依靠经纤维支气管镜肺活检、肺泡灌洗、经皮肺穿刺活检、胸腔镜肺活检、开胸肺活检等。纤维支气管镜肺活检既可以明确患者气道内情况，又可行多处肺活检，尤其适合于病变部位弥漫的肺泡微结石症，损伤小，并发症少，费用低廉，故患者容易接受，但标本较小。支气管肺泡灌洗液(BALF)或痰液有时可查见微结石，阳性率稍低。胸腔镜肺活检的优点在于可以在直视状态下活检，标本质量比较满意，阳性率高，而缺点在于创伤较大，费用昂贵，有手术创伤及术后并发症风险。而开胸肺活检，手术创伤更大，并发症多。

六、诊断与鉴别诊断

1、诊断

PAM患者的临床表现无特异性，偶有患者可咳出泥沙样结石，症状与影像学相分离是本病的重要特征，诊断主要依靠影像学及病理解剖学。影像学包括胸部X线平片、胸部CT和HRCT，病理解剖标本的获得主要依靠经纤维支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检、胸腔镜肺活检、开胸肺活检等。由于本病罕见，目前诊断标准可参考2003年土耳其建议：①典型的影像学改变有一定特异性；②症状与影像学相分离(临床症状轻微甚至缺如)；③肺组织病理学典型，可见肺泡腔内洋葱皮样同心圆钙盐结构改变；④肺泡灌洗液冲洗出沙粒样物质。但由于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺结核患者行肺泡灌洗亦可冲洗出沙粒样物质，因此肺泡灌洗不再被推荐作为PAM的诊断方法。国内提出的诊断参考：①年龄常在30岁以下，多于健康体检发现，无性别差异；②影像学上病变进展十分缓慢，且呈典型表现；②肺影像异常程度显著重于临床症状和肺功能障碍程度；④30岁前多无症状，30岁后可有干咳、胸闷、活动后气急等，50岁后可出现不同程度的呼吸功能不全、呼吸衰竭，并同病程长短、病情严重程度以及病人自身状况有关。以上4条可作为PAM的诊断依据，而组织活检不是临床诊断所必须的。但确诊PAM仍需病理学和sLC342A2基因的突变检测。

2、鉴别诊断

PAM常被误诊为粟粒性肺结核，需结合病史、临床症状、体征特别是影像学特征进行鉴别，需要注意的是PAM可合并粟粒性肺结核。

肺泡蛋白沉积症（Pulmonary alveolar proteinosis,PAP）是以肺泡表面活性物质的异常堆集和低氧性呼吸衰竭为特征的一种罕见的综合征。原发性PAP由粒/巨噬细胞集落刺激因（granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）信号传导中断引起，影像学表现有时容易与PAM混淆，高分辨率CT几种特征性影像学地图样改变和铺路石样改变，是PAP在影像学上特征性改变。

结节病和矽肺也会出现影像学检查和临床症状分离的现象，结节病在影像学上有结节大小不均匀，密度较低的特点，而矽肺患者常有明确粉尘接触史。

代谢性的肺钙化最常见于慢性肾功能衰竭血液透析的患者，营养不良性肺钙化常继发于肺部感染(结核、组织胞浆菌和毛霉菌等)。

含铁血黄素沉着症特发性常见于幼儿，肺部多发结节无钙化，有出血和溶血倾向。继发于二尖瓣狭窄的含铁血黄素沉着症的患者常用心脏病的病史、症状和体征，肺部病灶为不融合的细小结节，无钙化，常伴肺门影扩大、肺野充血。

五、治疗及预后

鉴于文献报道数量有限，治疗病例较少，没有充分循证医学证据，肯定的有效的治疗PAM方案无一致结论。一般治疗如氧疗可改善患者的缺氧症状，增加活动耐力；症状严重的患者可尝试CPAP或BiPAP治疗，从而改善肺换气功能；避免主动和被动吸烟、控制继发性感染有助于延缓疾病进展，改善预后。PAM现有的治疗有依替膦酸钠、糖皮质激素、支气管肺泡灌洗以及肺移植等。

1、依替膦酸钠

依替膦酸钠是双膦酸盐的一种，可抑制羟磷灰石形成微晶体，被认为是治疗PAM的潜在有疗效的药物。1992年Gocmen等报道了使用依替膦酸钠治疗PAM患者病例，每天予以15毫克，治疗3年后，该患者并无出现明显副反应，而临床症状和胸部影像学都有所好转；另有研究PAM患者予以每天10mg依替膦酸钠的治疗，一年后也发现患者症状和影像学都有所改善，随后他们也对患者分别做了9和11年随访，发现患者肺功能、胸部X线以及胸部CT等表现都有明显的好转。也有依替膦酸钠治疗PAM患者无效的病例报道．由于治疗病例报道太少，现在尚未有充分循证医学证据支持依替膦酸钠作为PAM患者治疗的有效手段，而且长期服用依替膦酸钠，其相关的副反应，如佝偻病、下颌骨坏死、骨折等，需要密切关注。因此，依替膦酸钠治疗PAM患者的有效性和安全性需要得到进一步的研究。

2、糖皮质激素

PAM的发生与基因SLC342A基因突变密切相关，SLC342A的功能主要受某些激素和细胞因子调控，有研究发现高浓度的地塞米松可促进肺泡上皮细胞中SLC342A基因的表达，同时，可使培养细胞上清中钙和磷的含量明显降低．说明在肺泡上皮细胞中高浓度的地塞米松通过上调SLC342A基因的表达，促进了细胞外液钙、磷向细胞内转移．但临床工作中，糖皮质激素被证明对治疗本病无效。

3、支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗的目的是通过支气管．肺泡气道生理盐水的物理性冲刷，以清除一部分肺泡里面的微结石结晶，较多研究证明了支气管肺泡灌洗术治疗PAM疗效不肯定，故目前不主张将支气管肺泡灌洗术作为治疗PAM的手段。

4、肺移植

基于经验，肺移植仍然是终末期PAM患者有肯定疗效的治疗手段。由于缺乏足够的病例预后资料以及PAM隐匿的特性，肺移植手术指征、时机以及手术方式的选择仍然没有一致的意见。当PAM患者合并右心衰竭或者严重的呼吸衰竭需氧疗支持，应考虑做肺移植手术。肺移植的时机在PAM患者发展为严重右心室功能不全之前，成功率、患者生活质量更高。无论双侧肺移植还是单侧肺移植至今尚无移植后PAM复发的病例，但是由于单侧肺移植会导致原有持续的血液灌注通气失衡，因此肺移植更倾向于双侧移植。肺移植后，右心室射出分数明显增加、肺动脉高压显著降低、生活质量明显改善以及肺功能指标等都有明显的提高。

该病的预后因发现年龄而异，小儿、青年期发现者，10-20年后也少有症状，胸部X线也少有变化，隐匿起病，进展缓慢，预后较好。30岁以后发现者经过10～20年、 40岁以后经过10年多数即出现呼吸衰竭、肺动脉高压、肺心病，反复合并肺部感染。

参考文献

1.HarbitzF：Extensive calcification of the lungs as a distinct disease. Arch Intern Med。1918,21:139-146

2.Ucan ES,Keyf Al，Aydilek R,et al。Pulmonary alveolar microlithiasis：review of Turkish Reports Thorax 48:171-173,1993.

3.Murer H，Forster I，BiberJ.The Sodium phosphate contransporter family SLC34.Pflugers Arch，2004；447（5）:763-767

4.Corut A,Senyigit A，Ugur SA,et al.Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testiculal microlithiasis.Am J Hum.2006;79：650-656.

5.Castellana G，GentileM，et al.Pulmonary  alveolar microlithiasis：Clinical features， evolution of the phenotype，and review of the liturature J.Am J Med Genet，2002,111（2）：220-224.

6.Huqun，et al.Mutations in the SLC34A2 Gene are associated with pulmonoary alveolar microlithiasis.Am J Respir Crit Care Med，2007; 175:263-268

7.Takahashi H，Chiba H，et al。Elevated serum surfactant protein A and D in pulmonoary alveolar microlithiasis.Respirology 2006；11:330-333

8.Giuseppe Castellana, Giorgio Castellana, Mattia Gentile,et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: review of the 1022 cases reported worldwide.Eur Respir Rev,2015,24: 607–620

9.邵婧昕等，肺泡微结石症72例临床分析，浙江大学：内科学(呼吸内科) 2012.