资料来源  V. Courtney Broaddus, MD. Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine  Sixth Edition. 69.LYMPHANGIOLEIOMYOMATOSIS

FRANCIS X. McCORMACK, MD.YOSHIKAZU INOUE, MD, PhD.1243-1260

引言

淋巴管肌瘤病淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis,LAM）是一种与皮神经综合征，结节性硬化病（tuberous sclerosis complex,TSC）基因相关的罕见的肿瘤性疾病。这种疾病在女性中多见，主要表现为肺囊性病变和渐进性呼吸困难。与皮神经综合征和复合型结节临床特征包括劳力性呼吸困难和反复发作性气胸症状和体征还包括劳力性呼吸困难、反复发作性气胸、肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas,AMLs）和淋巴管肌瘤、淋巴管平滑肌瘤和胸腹部乳糜积液等胸腹腔乳糜积液等^1,2。

LAM自1918年在一例表现为双侧自发性气胸的TSC患者中首次被报道后³，于1937年首次在一例非TSC患者中报道⁴。19在20世纪50-至1960年代末，在一些单个病案或小样本病例报道中，该病命名形式各式各样，极易混淆报道了该病。例如Cornog和Enterline⁵在1966年报道了6例“淋巴管平滑肌瘤”，并回顾性分析了14篇有相似病理的病例报道（，用过的相似的病理学名称有：“淋巴管瘤、淋巴管平滑肌瘤、淋巴管周细胞瘤、平滑肌瘤病、淋巴管瘤病畸形、胸腔内血管瘤样增生）。”。直至自从1920世纪70年代初大量的病例对年代末，大量的病例研究才更好地确立了LAM的自然史、病理学病理分类、临床表现等^6-14进行研究。在过去20年里，随着呼吸病专家、结节硬化遗传学家、果蝇属生物学家、耐心宣传团体的协同合作下患者权益团体的协同合作，我们在理解LAM的在分子细胞基础¹⁵、及靶向治疗上都有显著地进展。

流行病学

LAM可见于复合型结节性硬化病患者(TSC-LAM)，或散发于无TSC基因胚系突变、无TSC临床体征的患者(sporadic LAM、S-LAM)（表1）^1,2。TSC是一种以多器官错构瘤或发育不良病变为特征的常染色体显性遗传性疾病，包括如中枢神经系统中的皮质结节管样变、巨星形细胞瘤、室管膜下结节，面部血管纤维瘤，皮肤鲨革斑、叶形色素脱失斑叶形白斑，AMLs和肾囊肿等¹⁶。当TSC患者出现肺囊样变应高度怀疑患者出现肺囊性病变时可考虑LAM，但由于人群中肺活检并非常规检查，故LAM难以确诊，应但仍积极行肺组织活检以排除其他病因。在许多病案报道中，已有TSC女性及少数TSC男性患者经活检确诊为LAM^17-19。据来自三级转诊多中心横断面研究报告中，约30%TSC女性及10%TSC男性患者诊断为TSC-LAM^20-22。然而近期一项某次筛查研究中发现TSC女性患者的囊性病变具有年龄相关性，推测到40岁时合并LAM的发生率可达到的患病率高达80%²³。有症状的TSC-LAM患者几乎全是女性，而S-LAM患者皮肤、脑部病变较少见，主要表现为肺囊性病样变、肾或肾外的AMLs、平滑肌浸润和淋巴管阻塞。有个案报告，一例无TSC临床证据的的男性患者具中，其符合S-LAM的临床表现，包括活检结果和TSC突变阴性有S-LAM相似的临床表现，包括活检结果阳性和TSC种系突变阴性²⁴。

表1  TSC-LAM和S-LAM的比较

CNS, 中枢神经系统;  CT, 电子计算机断层摄影法; LAM,淋巴管平滑肌瘤病; MMPH,多病灶微结节肺泡壁细胞增生症; S-LAM,散发淋巴管平滑肌瘤病; TSC复合型结节性硬化病

尚缺少有关LAM民族和种族分布详细的流行病学分析还需进一步的研究。由于疾病少见和临床表现多变，根据美国、欧洲及亚洲的关于LAM不成比例报道的大型病例研究提示白种人、亚洲人更易患此病^9-12,14。来自美国、欧洲及亚洲的关于LAM患者多样描述、不成比例报道的大型病例研究中提示白种人、亚洲人更易患此病，但不排除有罕见病的可能有报道偏倚，、或卫生保健资源更好的国家和人群中过度报道的影响或卫生保健资源更好的国家和人群中高估的影响，LAM可能累及所有种族或可累及所有种族。

Harknett和同事们报道在交叉分析7个不同国家资料计算出LAM的诊断率在女性约为3.4-7.8/1,000,000²⁵。但作者并未依据LAM患者是否合并TSC进行分层分析，反而在这次研究中纳入了S-LAM和TSC-LAM的全部人口。假定全球女性人口LAM占3.4/1,000,00034亿，的比例可推算测出全球诊断为LAM的患者大概有11,600-26,500人。

LAM的临床表现不一的临床表现多样，有可能其发病率有可能比实际报道的多好几倍。TSC的生存率的出生率（活婴）约1/10,000-1/12,500，没有性别差异²⁶。假定。若全球共70亿百万人口（男女各半），估计则全世界TSC发病率约为有1.1-1.5/1,000,000，其中一半为女性患者。；若在在1/3TSC女性患者中出现LAM相关的肺囊样变占相关的肺囊性病变^20-221/3，估计则全球TSC-LAM女性患者发病率约占60/1,000,000，即150,000 -200,000人。

虽然在TSC患者的筛查中可发现一部分轻至重度肺囊样变的筛查中可发现一部分轻至重度肺囊性病变的LAM患者，但其肺囊样病灶破坏多呈轻中度改变²³，仅有5%-10%的TSC-LAM患者肺部表现具有临床意义²⁷。大型试验、注册和数据库也不能完全代表TSC-LAM：注册于美国国家心肺血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute,NHLBI)的 LAM注册处的230例LAM患者中TSC-LAM仅占14.7%²⁸，LAM基础数据库（Sally实验室，个人通信资料，个人团体，LAM基地基金会，辛辛那提市罗马政治家）中占9.5%。虽然预计TSC-LAM比S-LAM多十倍余，但求医于成人呼吸病专家的LAM患者中大多数（85-90%）是S-LAM。这一现象可能是因为经筛查发现的TSC-LAM患者轻于那些因渐进性呼吸困难患者轻于那些因进行性呼吸困难、气胸、乳糜胸而引起关注的S-LAM患者，；也可能是因为TSC患者的其他并发症掩盖了患者的其他合并症掩盖了TSC-LAM的肺部表现而阻止了的肺部表现而干扰了其进一步TSC患者因肺部因素查找寻求肺部病变医学治疗。

TSCLAM和LAMTSC的遗传和分子基础

遗传

约2/3的新发TSC病例报道中报道TSC多因胚胎时期发生从头突变引起源于胚胎时期新生突变所致，。其中家族性其中种系遗传突变的家族性TSC（生殖系遗传突变）占新发病案报道中的1/3²⁹。虽有一些家族性TSC-LAM的报道^20,30, 但有关母女遗传S-LAM至今未曾报道至今未见报道。

分子发病机制

自从20世纪901990年代末以来，对TSC、LAM的遗传分子学机制认识已有实质性进展的遗传和分子学基础认识已有实质性进展。其中最有意义的发现包括：LAM是肿瘤性、转移性过程；与由TSC基因突变有关基因突变引起³¹；Akt蛋白激酶信号通路失调在蛋白激酶信号通路失调对LAM细胞的生长、运动、存活起了重要的作用存活起了关键作用^32,33。

肿瘤抑制蛋白调控细胞生长

长期以来，虽然已经发现TSC与S-LAM女性患者的肺囊样变在病理学上无明显差别女性患者的肺囊性病变在病理学上无明显差别^5,34，但S-LAM和TSC-LAM具有遗传关联相关性近期才得以证实³⁵。这一滞后期可能由于没有考虑到非家族性疾病与遗传病可能存在共同的遗传基础这一认识的延后部分是由于没有考虑到非家族性疾病与遗传病可能存在共同的遗传基础。疾病的分类中类似现象也有先例，如肿瘤抑制基因症候肿瘤抑制基因综合征（包括神经纤维瘤病、Von Hipple-Lindau综合征），也有这一现象，TSC也在其中。

肿瘤抑制蛋白通过感知周围环境，将传递信号传导至细胞核，直接影响转录、翻译、生存或细胞分裂，从而来有序地调控细胞的生长、分化。

在经典的“两次打击”学说中³⁶，肿瘤抑制基因的突变体从亲本继承一个肿瘤抑制基因的突变拷贝遗传于亲本，或当并且当第二个“好”的肿瘤抑制基因亲体复制体拷贝的肿瘤抑制基因在体细胞随机突变时被灭活而形成的肿瘤性、或发育异常性病变中得到。第一次打击中（遗传）复制体常常有重要的通常为点突变、短序插入或缺失，导致等位基基因杂合子现象（一个好的复制体和一个突变体）。第二次打击常常是一长序缺失第二次突变通常是长序缺失，导致常染色体片段丢失或杂合子丢失(loss of heterozygosity,LOH)（两个突变体）。聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)技术可检测等位基因的LOH。当两个肿瘤抑制基因都发生的复制体包含关键临界突变时，其转录翻译出有缺陷或缺失的蛋白是有缺陷的，，从而蛋白无功能的丧失，从而使细胞生长、存活、合成功能失调。

TSC是由TSC等位基因座中任一基因失活突变所致。TSC1（定位于9q34³⁷，编码错构瘤蛋白。 编码被命名为hamartin错构瘤蛋白）TSC2（定位于16p13³⁸, 编码被命名为tuberin马铃薯球蛋白）两个中任一基因被灭活突变所致编码马铃薯球蛋白(图69-1)。在结节硬化症、和LAM患者中，TSC基因突变将导致马铃薯球蛋白、或错构瘤蛋白缺乏或功能障碍，最终导致核糖体蛋白S6、真核细胞启动因子4E（eIF4E）激活（磷酸化），如同Rho激酶一样，参与蛋白翻译的调节，、调控胞内运输、细胞粘附和细胞运动，最终异常刺激蛋白合成、细胞运动、细胞生长³³异常。在TSC基因突变大鼠⁴⁶、小鼠⁴⁷、人⁴的肿瘤中可见高度磷酸化的mTOR（mammalian target of rapamycin,mTOR）及其效应器。雷帕霉素是一种由微生物产生的能抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）活性的产物TSC基因突变的兔、鼠、人的肿瘤中哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）及其效应器高度磷酸化。微生物产生的西罗莫司，抑制mTOR活化，可抑制耗竭pS6，S6磷酸化，使鼠肾肿瘤细胞大面积凋亡引起大鼠肾肿瘤细胞广泛凋亡⁴⁶。

肺、肾损害的S-LAM患者中存在TSC基因突变

结节硬化症患者有TSC基因种系突变，而S-LAM没有⁴⁹。Smolarek们发现和同事⁵⁰发现S-LAM患者的肾AMLs、淋巴结中存在TSC2的LOH，首次提出TSC基因在S-LAM的发病机制。Carsillo们描述了和同事研究表明S-LAM患者异常肺、肾脏组织的LOH与TSC2突变

图-1  TSC蛋白通过的Akt蛋白激酶通路调节信号

图-1 TSC的通过Akt增长和蛋白翻译通路调节信号生长和蛋白翻译通路的结节硬化蛋白调节信号。配对一个配体与生长因子受体配体(如胰岛素受体)结合后，可先后激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)随后是Akt、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)，激活的pAkt使TSC2磷酸化，从而灭活GTP酶活化蛋白（GTPase-activating protein，GAP）。未磷酸化的TSC2，在TSC1的作用下，作为Rheb的GAP，调控Rheb，使其呈Rheb-GDP灭活状态。当TSC1、TSC2缺失或缺陷,或当TSC2磷酸化时，激活Rheb，使Rheb-GTP (Rheb-guanosine triphosphate)大量表达，继而通过氨基酸、磷脂酸和三磷酸腺苷作用激活mTOR,但当缺乏这些基质或雷帕霉素存在时，可阻断以上途径。激活mTOR和raptor（调节性相关蛋白），使下游靶点S6K和4E-BP1磷酸化，分别释放ppS6K磷酸化S6和4E-BP1释放出（phosphorylates S6）、elF4E，从而激活细胞转化机制共同激活细胞转录机制，并促进细胞生长。pS6也反馈抑制某些上游信号，从而抑制细胞生长和“恶性”细胞的信号肽传递细胞活动。激活的mTOR和rictor信号（雷帕霉素不敏感的TOR信号途径）通过Rho激酶等不同的路径控制细胞骨架动力学和细胞运动激酶等另外的路径控制细胞骨架动力学和细胞运动。(改编自Kwiatkowski DJ: Rhebbing up mTOR: new insights on TSC1 and TSC2, and the pathogenesis of tuberous sclerosis. Cancer Biol Ther 2:471–476, 2003.)

的错义表达、蛋白截断相关³⁵，而在这些患者正常的肺、肾脏组织中未检测出TSC突变⁴⁹，证实了马铃薯球蛋白功能的丢失导致LAM的肺部病变，从而证实了马铃薯球蛋白功能丧失导致LAM的肺部病变。而在那些患者正常的肺、肾脏组织中未检测出TSC突变。Sato们又再次在和同事⁵¹随后在21位患者中证实了以上情况例患者中证实了以上情况。迄今为止，TSC1突变致S-LAM的患者仅有一个的患者仅有一例^35,51,52。孕后无论任一TSC2或TSC1等位基因中体细胞突变均可导致错构瘤蛋白、马铃薯球蛋白缺失或缺陷从而引起S-LAM，导致错构瘤蛋白、马铃薯球蛋白缺失。TSC-LAM也有TSC1或TSC2突变，TSC2多见^20,53。

遗传学证据提示LAM是转移性肿瘤

Cornog和Enterline 5首次提出尽管LAM为良性表现，但造成LAM损害的平滑肌细胞属克隆性瘤样增生。LAM患者中肺、肾、淋巴结病变中的LOH验证了这一说法验证了这一推想⁵⁰。Carsillo们进一步指出造成和同事³⁵进一步证实造成S-LAM患者肾肿瘤及肺部病变的细胞突变均来自同一前体患者肾脏肿瘤及肺部病变的突变细胞均来自共同的前体。

LAM患者的肺部浸润可能是起源于某一远方患者的肺部浸润可能是起源于远处、未经证实组织的LAM细胞良性转移。这些组织包括骨髓、淋巴系统⁵⁴、子宫⁵⁵、AMLs ⁵⁶等。已行肺移植的LAM患者的移植肺再次发病变可能由上述也与这转移理论相符^57-60所致。；其中有在2个案例报道中，通过遗传和分子技术证明肺部转移病变来源于了患者患者自身^60,61通过自身遗传分子基础导致移植肺的肺转移病变。这和早期报道了起源于供体细胞观点相矛盾这与早期报道复发病变起源于供体细胞观点相矛盾^57,58，可能因为早期研究缺乏用于局部细胞标志的免疫组化技术可能由于早期研究缺乏用于定位细胞标志的免疫组化技术。与体循环播散一样，含有TSC基因的LOH细胞可以从细胞已从LAM患者血液中提取出来患者血液中分离出来⁶²，这符合细胞是通过体循环播散的。

在在女性中，中由平滑肌细胞的良性良性转移也可引起引起其他罕见病。例如，腹膜播散性腹膜平滑肌瘤病⁶³、静脉内平滑肌瘤病或良性转移性平滑肌瘤病静脉内平滑肌瘤病⁶⁴和良性转移性平滑肌瘤病⁶⁵。LAM转移理论提揭示新的治疗方法应基于一旦确诊了早期抢先清除起源原发病灶³¹可能成为新的治疗方法。

淋巴管生成、淋巴转移的作用淋巴扩散在LAM播散过程中的作用

约30%LAM患者有沿轴向分布的胸腹部淋巴结肿大⁶⁶病。一些病案报道，LAM局限于腹膜后腔、腹部或盆腔，伴有正常肺组织或少许肺囊样变伴有正常肺组织或仅少许肺囊性病变。这种情况可能是起源于膈下的局部播散。这一说法与起源于膈下病灶的局部扩散相一致⁶⁷。Valensi在19371973年首次描述了提出LAM患者乳糜胸中有发现成簇的细胞⁶⁸。随后Itami们报道了由单层内皮细胞包被的和同事⁶⁹证明细胞簇起源于扩张的淋巴管系统，是由单层内皮细胞包被的α平滑肌肌动蛋白阳性的梭形细胞细胞簇起源于扩张的淋巴管系统。LAM患者乳糜积液中发现LAM细胞簇即可确诊，从而避免了组织活检。日本学者提出了LAM播散机制可能是通过淋巴循环的进一步证据^54,70,71。Kumasaka们通过尸检后发现淋巴内皮细胞包被下的和同事^54,72通过尸检后发现淋巴内皮细胞包被下的LAM细胞簇，在胸导管、淋巴管中沿淋巴管腔内壁出芽生长。

淋巴管内皮标志物如平足蛋白（D2-40）(podoplanin), 、LYVE-1,、血管内皮生长因子VEGFR受体-3（vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3), VEGF-C,和VEGF-D的充分表达，有助于淋巴管生长在诱导淋巴管生成，在上述过程中起了重要作用⁷²。一些研究报道了在一些实验室报道LAM患者血清中VEGF-D水平增高3-8倍LAM患者中VEGF-D表达可增加3-8倍。这一发现有助于鉴别LAM和其他肺囊样变疾病，有助于并评估其治疗反应^73-79。LAM细胞簇可存在于淋巴管腔，轴向分布的淋巴结（腹膜后、纵膈、左静脉角）和乳糜胸、乳糜腹的乳糜积液中^{54,72,73,80,81}。其随胸导管进入静脉循环，至左侧颈内静脉、锁骨下静脉，再弥散分布至肺毛细血管床再广泛分布至肺毛细血管床，。LAM细胞簇影响肺脉管系统的增生、入侵。，这可能通过一种新的机制---“入侵-独立转移”实现^82,83。

雌激素的作用  

含雌激素的药物可影响LAM细胞转移、浸润、增殖、降解蛋白酶的分泌过程，进而导致LAM恶化^33,84 。有证据表明雌激素可参与了Akt信号通路调节，调控许多基因的转录^84,85。雌激素介导的ERK通路激活，可促进迟发反应基因FRA1激活，从而调节上皮间叶细胞转换这与上皮间叶细胞转化有关⁸⁶。反过来，Akt信号通路的激活，促进S6K1依赖的真核转录因子4b磷酸化，从而提高FRA1翻译效率。在小鼠试验中，雌激素可加重肺部转移，提高TSC2缺陷细胞的存活率缺乏细胞的存活率⁸⁷。综上所述，针对E2-ERK通路和mTORC1通路的靶向治疗LAM可能是一种有效的联合治疗策略。

LAM的基质重构机制

LAM患者中肺组织囊样变致肺功能渐进性下降患者肺实质中囊性病变可导致肺功能渐进性下降。在这一进程中，蛋白酶在这一进程中起了很大的作用蛋白酶起了主要作用。

此外，LAM患者体内含有患者中存在许多许多诱导增殖、抑制凋亡、促进纤维化的多种生长因子大量表达。故针对促使蛋白降解故针对促使蛋白水解、纤维增生化的靶向治疗可能未来可能成为未来的治疗策略。

临床特征

ALM好发于育龄期妇女，始发症状平均约为30岁^8,9,14,100。已有虽然已有文献报道LAM最早发病年龄为12岁^101,102，但但迄今为止，初潮前发病的患者极为罕见。许多文献报道可见于更年期女性或许多文献报道可见绝经后女性甚至90岁女性被诊断为LAM^{8,9,14,100,103-106}。LAM与是否吸烟无关，在一项大型病例分析中发现大多数患者并不吸烟 ，故LAM似乎与吸烟无关^9,12,14。

由于LAM罕见，其临床症状不典型临床症状无特异性，其常有延诊诊断常有延误，平均延误期可有从首发症状到诊断平均时间约为5-6年^8,11,14,107。早期容易被误诊为支气管哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肉瘤样变、结节病、弥漫性泛性支气管炎（亚洲）、特发性间质性肺炎及特发性肺纤维化等。

Urban们报道劳力性呼吸困难和同事¹⁴报道始发症状为劳力性呼吸困难、自发性气胸分别约占LAM患者的49%、46%。病程中出现呼吸困难占87%，、气胸占68%。首发气胸早于LAM诊断的患者占82%，实际上大部分患者在诊断LAM前已有两次气胸发作病史。在既往有气胸发作史的LAM患者中同侧或对侧复发气胸的可能性大于70%。气胸多因胸膜下肺泡破裂引起气胸多因胸膜下肺小疱破裂所致，但并不清楚是否与由进行性结缔组织基质进行性降解、或气道阻塞、和终末肺泡过度扩张相关并不清楚终末气腔过度扩张而触发。

LAM患者首次或病程中还可能出现其他临床症状和体征。例如乏力、咳嗽、咯血（罕见大量咯血罕见）、胸痛、，乳糜液进入胸膜腔引起的乳糜液返流至胸膜（占33%）或除胸膜腔外如腹膜腔（腹膜--乳糜性腹）水、心包--（乳糜性心包积液）、气道--（咯出乳糜液）、泌尿生殖道—（乳糜尿和乳糜性子宫积液）等。肠瘘时可导致蛋白丢失性肠病。近期报道LAM患者出现的乳糜性肺实质填充，需与亚急性氧合恶化、短促呼吸鉴别¹¹⁰。LAM患者的乳糜相关并发症可能由平滑肌细胞浸润导致淋巴管阻塞引起。

AMLs是由脂肪、平滑肌、异常血管组成的不常见的错构瘤AMLs，极为罕见，可出现在胸腹部的任何位置，但肾脏更常见（表-1）。S-LAM患者中出现肾AMLs约占29%-33%，多为单侧的、单发的；而TSC或TSC-LAM患者中可达88%-93%，常为双侧的、多发的（表-1）⁶⁶。AMLs的血管内皮细胞由正常基因型和TSC突变型共同存在¹¹¹，血管呈扭曲样，伴动脉瘤形成，引起自发性出血时可出现剧烈的肋腹部疼痛、急性低血压、贫血、甚至偶见循环衰竭（少见）。LAM患者可偶见肾囊肿。，其中TSC-LAM患者因常染色体16上TSC2 基因毗邻的PKD1基因连续性缺失，导致多囊肾¹¹²。

淋巴管平滑肌瘤病是一种以平滑肌细胞（LAM 细胞）和淋巴管内皮细胞浸润淋巴管，纵膈、腹膜后腔、肺部淋巴结内皮细胞增生为特征的瘤样肿块。通常情况下，LAM多表现为腹膜后腔肿块，包括如囊样淋巴管肌瘤（表-2）和类似坏死性淋巴瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤或其他恶性肿瘤样的中心低密度淋巴结^113,114。

已有病案报道LAM患者口服避孕药¹¹⁵或在孕期¹¹⁶病情更易恶化。一项69例S-LAM患者研究表明，在诊断前或诊断时有妊娠史的46例患者中，妊娠期间出现肺部症状的患者共9例（20%）¹⁴，其中2例（14%）肺LAM（PLAM）患者在妊娠期间出现急剧恶化患者恶化明显¹²¹。然而关于妊娠、外源性雌激素对LAM患者的影响仍缺乏系统性研究。

体格检查

LAM患者的体格检查并无特异性。肺部听诊常常无特征，但部分患者常闻及干啰音但部分患者可闻及干啰音、哮鸣音^9,11,14。，闻及捻发音较为罕见。当乳糜性肺实质填充患者可闻及捻发音时应高度怀疑LAM。尽管在2组大型病例研究中报道有组大型病例研究中报道约3-5%LAM患者可见杵状指，但杵状指并非LAM的特征性表现^9,11。体格检查也可发现可能的气胸、胸腔积液、腹腔积液等。对TSC患者应仔细检查其皮肤、牙及眼部体征，如面部纤维血管瘤、指趾甲下纤维瘤、明显发育异常的皮肤病变即鲨革斑、叶形或雪花形白斑、肾脏错构瘤、牙蛀蚀斑¹⁶。

影像学研究检查

LAM患者胸片表现相对正常可无明显改变（表-3），即使在疾病晚期，可能仅提示肺气肿改变。随着疾病的进展，胸片可出现双肺弥散性对称性网格样磨玻璃改变胸片常显现双肺弥漫性对称性网格样磨玻璃影（表-4）、囊样变（表-5）、肺大疱、“蜂窝肺”或“假性纤维化” （表-6） ^{（表69-5）9,14}。LAM患者也可见胸腔积液、气胸等时（表-77）（图-2，）。LAM患者在肺容量正常的情况下，胸片提示可有肺间质纹理增多（图69-2）。这一影像学特征有助于鉴别其他因肺泡间隔、间质肿胀使肺弹性回缩力增加、肺容量降低的肺间质性疾病。

胸部高分辨CT（HRCT）比胸片发现肺囊样器质病变更敏感扫描发现肺囊性病变比胸片更敏感。，在诊断LAM 患者中，当时其胸片、肺功能提示正常时肺功能可能正常，，HRCT常显示异常改变^9,11,14,122。典型的CT表现为双肺弥漫性薄壁囊腔，类园形，直径大小范围大约1-45mm ^11,14。肺囊样变范围可很小肺囊性病变的数量可很少(表-7B )，、亦可完全取代正常肺组织(表 -5B )。TSC-LAM患者的肺囊样变表现比的肺囊性病变表现比S-LAM更严重较轻，这也许能在某种程度上解释TSC-LAM患者可更早期通过筛查发现¹²³。

图-2，

 图-2 S-LAM患者乳糜胸

40岁S-LAM女性患者胸片（A）和高分辨HRCT（B）可见弥漫性囊样改变和右侧乳糜胸可见弥漫性囊性病变和右侧乳糜胸（箭头所指）

图-3，

图-3 相似LAM的囊性病变

A、小叶中央型肺气肿—无真性囊壁和囊腔区可见小叶中心动脉(箭头)；B、肺朗格汉斯细胞组织增生症—囊腔形状不规则(箭头)和多发结节；C、BHD综合征—囊腔多累及下叶，伴双侧自发性气胸(*)；D、淋巴细胞性间质性肺炎—囊腔与LAM十分相似，尤其在不伴其他肺实质浸润时；E、LAM—囊腔形状规则相对均一、,薄壁、，与正常囊腔间肺实质正常相间隔。

LAM患者特征性肺囊样性病变的形态学特点有助于与其他肺囊样变疾病鉴别(图-3)。肺气肿其小叶中央可见低密度肺血管影肺气肿扩大的气腔其小叶中央可见结节状肺血管影或肺泡间隔影，而LAM 中未曾有类似报道中未曾有类似发现。此外，肺气肿囊腔部分融合、无明确囊壁、透明气腔的边界不易分辨，而LAM的囊状壁薄的囊性病变壁薄、边界明确、容易辨别认。朗格汉斯细胞组织增生症囊腔壁厚，、形状不规则。Birt-Hogg-Dubé (BHD)囊腔多累及肺下叶，而LAM囊样变呈弥漫分布。淋巴细胞间质性肺炎囊样变与LAM极为相似，但通常较大，形状不一，以偏心性血管影为界。影像学专家通过胸部通过盲法，影像学专家仅根据胸部CT的囊样变能识别出的囊性病变能正确识别出LAM的可能性约为72%¹²⁴。约12%的S-LAM、6%的TSC-LAM患者CT表现为胸腔积液。CT上磨玻璃样改变（12%）多提示因淋巴管阻塞致间质水肿。约12%的S-LAM、6%的TSC-LAM患者CT表现为胸腔积液。其他CT表现包括纤维条索影（29%）、肺门及纵膈淋巴结增大肺门及纵膈淋巴结肿大（9%）、气胸、淋巴管平滑肌瘤、胸导管扩张(表-2 ) ^11,14。CT上磨玻璃样改变（12%）提示因淋巴管阻塞致间质水肿引起( 图 69-4 )。

图-4，

 图 -4   淋巴阻塞导致间质性肺水肿

LAM的HRCT可见典型囊性病变：典型CT改变、或毛玻璃影(箭头)，伴乳糜性胸腔积液，淋巴结病淋巴结肿大，或/和淋巴管平滑肌瘤,提示乳糜返流致肺淋巴阻塞。应与恶化的呼吸困难或低氧血症相鉴别，雷帕霉素治疗有效。LAM患者可出现其他并发症，如支气管痉挛（多达20%）和肺内分流。

TSC患者HRCT结节影可见于多灶性微结节肺泡细胞增生症（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH)MMPH，多因这是由ⅡII型肺泡上皮细胞增生成簇所致。MMPH可发生于伴或不伴LAM的TSC男性或女性患者，而但S-LAM患者未曾有报道。MMPH通常与其生理机制学改变、表现及及预后不典型无相关性，但仅一例病案报道因有一例病案报道MMPH可导致呼吸衰竭。

Chu们报道在和同事报道在35名LAM女性患者中有34名通气灌注扫描提示异常，最常见表现为非特异性、弥散性、不均一性改变。约74%患者显现不常见的斑点型灌注成像，这种显像由放射性同位素聚集形成这种显像常由放射性同位素在外周形成小的聚集组成。

LAM和AML患者在PET扫描时并不会出现典型的受损区域¹⁸F--氟脱氧葡萄糖的摄取增加^129,130。若确诊或疑诊LAM患者出现FDG-PET明显增加应怀疑肿瘤或其他炎性疾病结果阳性，应考虑合并其他肿瘤或炎性疾病¹²⁰。

图-5 MMPH的影像学及组织病理学表现  A ,MMPH胸部HRCT显示双肺散在粟粒样结节 B, MMPH 肺下叶活检组织病理学低倍镜显示提示肺泡ⅡII型肺泡上皮细胞组成的弥漫结节浸润影

LAM患者患者腹部影像学的常表现异常(图-6和-7 )，常见的有见肾脏AML（、和淋巴管扩张。AMLs的其特异改变为肾脏脂肪密度特征性改变为肾脏脂肪密度肿块影(表-1A和B)）。相比于S-LAM，TSC-LAM患者AMLsAMLs更多，更普遍、更大，、更可能为双侧。。并且在TSC患者中AML的大小与肺部囊样变相关的大小与肺部囊性病变程度相关²⁰。Avila和同事¹²³们从分析了国立卫生研究院的分析了256例S-LAM 和67例TSC-LAM患者的影像学资料结果，提提示在S-LAM、TSC-LAM患者中肾AMLs分别占32%、93%，肝AMLs分别占2%、33%，腹部空腔或实质器官淋巴管平滑肌瘤分别占29%、9%。腹水并不常见，在LAM患者中不超过10%。

图 -6 血管平滑肌脂肪瘤

16岁S-LAM女性患者肾脏血管平滑肌脂肪瘤的轴向腹部CT扫描(A和B)、血管造影(C)提示右肾肿瘤（箭头）

( A 和 B,由 Dr. Shoji Samma, Nara Prefectural Nara Hospital, Japan.提供)

图 -7 LAM患者腹部CT可见囊性淋巴管平滑肌瘤（箭头）和腹膜后淋巴结病和腹膜后淋巴结肿大

在TSC患者中，包括TSC-LAM患者，可常见中枢神经系统异常，如皮质和室管膜下纤维化、星形细胞瘤。但S-LAM患者未曾有类女性S-LAM患者未见有类似报道。Moss们报道和同事¹³¹报道S-LAM 和TSC-LAM的女性患者发生脑膜瘤的风险更大，但这一说法仍未被证实

肺功能检查

LAM患者肺功能检查结果可为正常、或阻塞性、限制性或混合性通气障碍，最多见为伴生理性阻塞时多异常功能障碍。一项NHLBI注册²⁸的美国多中心的为期5年的前瞻性研究，对LAM患者的肺功能检查结果进行了严格质量控制NHLBI正在着手研究一项美国多中心的LAM患者肺功能检查5年随访的结果。研究结果提示存在阻塞性通气障碍患者占57%，正常占34%²⁸；以肺容量低于正常下线为界，限制性通气障碍占11%；过度通气不常见，约占6%。平均残气量以容积描记法测量占预测值的125%，而以气体稀释度法测量占103%，这提示无交通气腔气体陷闭明显均提示阻塞性通气障碍。约25%的生理性阻塞性通气障碍患者使用支气管扩张剂后可获得缓解¹²。LAM患者阻塞性通气障碍的生理机制是气流阻塞患者阻塞性通气障碍主要是由气流受限、轻到中度肺顺应性增加所致¹³³。

在大型多个病例研究中以一氧化碳CO弥散力(DLco)评估肺功能，最初约约82-97%患者早期主要表现为气体交换异常^8,9,11,14。其中常见的情况是DLco降低幅度与第一秒用力呼气量(FEV1)下降幅度不成比例¹²是常见的。LAM的最初生理学表现为DLco降低和残余量增加。

Crausman们对和同事¹³⁴对16名LAM患者的运动耐受机制进行了探讨，提示肺血管疾病或肺广泛囊样变会导致气流受阻认为肺血管疾病或肺广泛囊性病变会导致气流受限、死腔通气增加，从而使呼吸运动耐受降低。一项关于217例LAM患者心肺运动试验的大型队列研究，结果提示最大摄氧耗量(O2max)减少和无氧域降低^135,136。即使静息时FEV1和DLco均正常的患者运动后仍可出现低氧血症。因气道阻塞由于气道阻塞、死腔通气增加，大多数患者在运动时可出现限制性通气障碍。

疾病进展常伴有阻塞性通气障碍加重，通常用FEV1的降低来预测疾病的进展程度的降低是监测疾病的进展程度最常用的指标。在LAM患者中静息肺动脉高血压少见，但轻度运动后可因低氧血症出现肺动脉压升高¹³⁶。Zafar们报道有呼吸困难症状的和同事¹³⁷报道有呼吸困难症状的LAM患者静息或运动后出现低氧血症中可见是肺实质内分流增加，导致了所致静息或运动后低氧血症。

Taveira-DaSilva们报道和同事¹²研究74例患者肺功能检查与肺组织学之间存在一定的相关性，的关系，支气管激发试验阳性可提示肺实质损害为主结果显示支气管激发试验阳性与肺实质损害相关，而非囊性病变。他们也发现了DLco与肺组织学评分存在相关性，这种评分系统可使囊样病变和这种评分系统可使囊性病变范围和LAM细胞浸润程度得以量化。此外，FEV₁和DLco可作为最大氧耗量最好的预估指标。

病理学

巨检可见大体解剖可见LAM患者肺组织扩大的患者肺组织肿胀、弥散的囊样病变弥漫的囊性病变，伴直径约几厘米不等的扩大气腔囊腔形成^7,138（图-8）。镜下观察显示：肺组织薄壁囊腔病灶处的肺实质、气道、淋巴管和血管可见平滑肌细胞浸润淋巴管和血管等部位平滑肌细胞灶性浸润。LAM病灶处可见丰富的淋巴管，和内皮细胞线性排列、相互交织形成的网状组织。LAM细胞通常使囊壁间隙增宽细胞通常使间质间隙增宽，而不侵犯及组织界面，但能侵及呼吸道但能侵袭气道、肺动脉、膈、主动脉和腹膜后脂肪,造成支气管软骨、小动脉壁破坏，和肺小动脉腔闭塞⁷。

图-8

图69-8 LAM病理学表现 57岁S-LAM女性患者HRCT(A)和肺活检病理标本 ( B)、低倍镜HE染色（C）终末期LAM患者广泛囊性病变(图片由博士Masanori Kitaichi、国立医院组织Kinki-Chuo,日本大阪胸部医疗中心提供)。

LAM病灶处主要有两种细胞形态主要有:小的纺锤状细胞和立方上皮细胞¹³⁹。LAM细胞中可表达平滑肌肌动蛋白（SMA）、波形蛋白,、结蛋白、雌激素和孕激素受体染色呈阳性(图- 9)。LAM病灶处立方上皮细胞对单克隆抗体HMB-45呈阳性反应，HMB45可抑制一种促黑色素生成途径的酶前黑素蛋白gp100的活性¹³⁹。LAM立方上皮细胞免疫组化单克隆抗体HMB-45呈阳性表达，这种免疫组织化学标记具有诊断意义，因为其他平滑肌为主的肺部病变该抗体阴性表达对抗体阴性反应¹⁴⁰。LAM病灶中纺锤状细胞比立方细胞更易出现与增殖表现型一致的增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen）阳性表达。与正常的雪茄烟形平滑肌细胞相比，纺锤状LAM细胞的胞质较少和嗜酸性粒细胞偏少细胞的胞浆较少、嗜酸性染色较弱。雌、孕激素受体也可在LAM受损组织中表达^141,142,142a，但不表达于其毗邻的正常肺组织中无表达¹⁴³。LAM患者中受损组织常表达淋巴管内皮透明质酸受体-1（LYVE-1）,、PROX1, 平足蛋白和血管内皮生长因子受体（VEGFR-3）等淋巴管标志物^143a淋巴细胞标记物。类似于AMLs细胞，平滑肌细胞形态学和免疫组化结果与LAM细胞相似，包括对抗肌动蛋白、结蛋白、波形蛋白、黑色素瘤抗体，雌、孕激素受体的大量阳性表达孕激素受体等阳性反应^144,145。与肺气肿扩张的囊腔不同与肺气肿扩张的气腔不同，LAM的囊腔局部可见II部分衬以增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞¹⁴⁶增生。

图-9

图-9 32岁S-LAM女性患者肺组织病理学标本. A ,LAM患者平滑肌细胞增生(箭头),囊性病变,肺结构破坏HE 低倍镜 B, LAM结节(箭头) α-SMA呈阳性表达 SP法 高倍放大。 C, LAM细胞(箭头) HMB-45呈阳性表达 SP法 高倍放大。(图片由博士Masanori Kitaichi、国立医院组织Kinki-Chuo，日本大阪胸部医疗中心,提供)。

诊断

LAM的诊断通常依据胸部CT扫描，LAM的诊断主要为胸部CT（但以下4种情况中任一种种情况之一常为就诊起因：慢性劳力性呼吸困难，新发或反复发作性气胸，乳糜积液，因其他原因行心脏、肺部或腹部扫描偶然发现的囊性病变）。因呼吸困难就诊患者常被误诊为阻塞性肺疾病（如哮喘、慢性支气管炎等），导致LAM被延诊长达若干年。以气胸、乳糜胸起病的患者至确诊为LAM 的时间间隔相对较短，但大多数患者确诊LAM时已不止发生一次气胸^108,109。因其他目的行心、腹部检查偶然发现肺部囊性病变，进而完善胸部CT，可有助于LAM 的早期诊断。

临床诊断

结合临床资料，根据影像学检查可以做出确切的LAM临床诊断¹⁴⁷必须建立在影像学检查的基础上，，如胸部HRCT上出现表现LAM典型的囊样改变典型的囊性病变，伴胸腔穿刺抽出乳糜液；或AMLs患者CT可见肾脏脂肪密度肿块影。但是仍有十分罕见可能出现但仍有罕见例外，比如表现为肺囊性病变和乳糜胸的淋巴瘤；表现为肺囊性病变和AMLs的BHD综合征¹⁴⁸（图 -3）。当无吸烟史的TSC女性患者中诊断女性患者出现肺囊性病变时，常不需要组织学活检就可临床诊断LAM。但对于或有或无TSC的吸烟患者，需严格排除肺气肿、朗格汉斯细胞组织细胞增生症¹⁴⁹（图 -3、表-37）。鉴别滤泡性细支气管炎和淋巴细胞间质性肺炎时，需完善血清学SS-A、SS-B检查；鉴别由抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿时，需完善α₁-胰蛋白酶检查¹⁵⁰。一项150例LAM患者调查研究中发现LAM患者血清VEGF-D水平升高了3-8倍⁷¹，而71例肺气肿、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管瘤病、BHD患者中并没有升高。据此检测患者血清VEGF-D水平可作为LAM的一种有效鉴别诊断方法⁷⁴。血清学VEGF-D大于800pg/mL、HRCT显示典型的囊性病变的患者，诊断为LAM的敏感度的敏感性、特异度分别为特异性分别为60%、100%⁷⁶。

为了诊断LAM，需完善腹部CT扫描，发现是否有AMLs、淋巴管肌瘤、子宫肿块、乳糜腹水等有助于诊断LAM。肾AMLs因其脂肪密度肿块影可行放射学检查而获得影像学检查发现脂肪密度肿块影有助于肾AMLs诊断（表-1A和B）。）；当少许肾肿块呈实质影而非脂肪密度影时,需完善组织学活检以排除肾细胞肿瘤。

鉴别诊断

有吸烟史LAM患者的主要鉴别诊断有朗格汉斯细胞组织细胞增生症和肺气肿。LAM患者典型的肺囊样变有助于其与其他疾病鉴别肺囊性病变的形态有助于LAM与其他疾病相鉴别：肺气肿囊腔壁边界不清，而朗格汉斯细胞组织细胞增生症囊腔壁厚、形状不规则、好发于中上肺叶（图-3、表-37）¹²⁴。朗格汉斯细胞组织增生症可见散在小结节弥漫分布的小结节（＜1cm）（表-38）在朗格汉斯细胞组织细胞增生症常见，但这也可见于TSC-LAM由患者的MMPH所致的表现¹²⁷TSC-LAM患者。其他类似于LAM肺囊性病变的疾病包括干燥综合征、Castleman病、滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎(图-3)、卡氏孢子虫肺炎耶氏孢子菌肺炎,、复发呼吸道乳头状瘤、高IgE增多症综合征、过敏性肺炎 ¹⁵²、淀粉样变、淋巴瘤、轻链沉积病¹⁵³、支气管肺发育不良或气压性创伤^150,154。正常人(，尤其是老年人)，HRCT可见少许散在薄壁囊样变¹⁵⁵。近期报道HRCT弥漫薄壁囊性病变可见于各种小气道阻塞性疾病，如哮喘¹⁵⁶。肺薄壁囊性病变也可见于转移性生殖泌尿道肿瘤，如子宫内膜基质细胞肉瘤¹⁵⁷、低分化平滑肌肉瘤、血管肉瘤、囊样纤维细胞肿瘤、囊性良性转移性平滑肌瘤⁶⁵。

BHD综合征¹⁵⁸与LAM较难鉴别。BHD为罕见的肿瘤抑制综合征，临床表现包括自发性气胸、皮肤损害、淡漠、外周或胸膜下无平滑肌浸润的肺囊性病变(图-3，图-10)及遗传性肾脏肿瘤。卵泡刺激素基因突变引起卵泡刺激素缺陷或缺乏，导致BHD综合征的肾肿瘤、肺囊性病变、皮肤损害或家族性自发性气胸形成^159,160。BHD综合征与Akt信号通路异常、mTOR上游调控缺失相关。

图-10，

图 69-10 Birt-Hogg-Dube综合症 反复发作双侧气胸的患者，58岁，其家族史中弟弟,儿女均有气胸。HRCT(A)提示肺囊性病变和组织病理学(B HE染色)提示囊壁无平滑肌细胞的浸润。(图由日本神奈川心血管和呼吸中枢Takashi Ogura博士和日本红十字会医疗中心Tamiko Takemura提供)

淋巴管瘤病、淋巴管扩张、淋巴管发育不良等均可出现胸部乳糜积液胸^161-164，易与LAM混淆，但不出现其缺乏LAM典型的肺囊样变表现性病变。

肺活检

LAM可通过肺活检为确诊LAM的金标准。HMB-45染色对诊断LAM免疫荧光染色HMB-45表达具有高度特异性，有助于鉴别其他肺平滑肌浸润性疾病可用于鉴别其他肺平滑肌浸润性疾病，如特发性肺间质纤维化包括特发性肺间质纤维化、良性转移性平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。一些病案报道行纤维支气管镜检查，经支气管肺组织活检、配合适当的免疫组化染色和专家解读和病理学诊断可成为一种代替外科肺活检的有效检查方法¹⁶⁵。最近小系列研究报道近期有小样本研究报道经支气管肺组织活检的检出率超过60%。虽然这个队列研究纳入样本数太小，结论的安全性值得商榷即使大多数患者因安全因素没有确诊，，但行经支气管组织活检的检出率超过60%，且几乎无并发症报道^166-169。中国一组数据显示经病理学证实的中国一组大样本研究显示，病理学确诊的97例患者行经支气管肺组织活检可检测出49例患者¹⁶⁹。经胸腔镜肺活检仍是诊断LAM的金标准，但随着诊断指南、VEGF-D检测、腹部影像学检查、经支气管肺组织活检等方法的应用，需外科手术确诊LAM的患者仅少于15-20%。疑似LAM患者的诊断流程见表-11。 LAM的确诊有助于的明确诊断有助于其对决定其人生规划、妊娠、避孕、气胸管理、试验抉择等做出更加明智的决定，有助于对有效但有副作用的治疗做出更加明智的抉择这对选择采用既有明显疗效也有副作用的治疗时代越来越重要。

图-11 LAM的诊断流程 LAM需与多发薄壁囊腔的肺疾病相鉴别。若患者有典型的CT改变，伴结节性硬化，乳糜胸，淋巴管肌瘤或血管平滑肌脂肪瘤，可临床诊断LAM。但若患者无以上特征，血清VEGF-D水平大于800pg/mL也能诊断LAM。如果VEGF-D不支持阴性，可根据经支气管肺活检，、胸水脱落细胞学检查，或细针穿刺胸腹部肿块活组织检查作出病理学诊断，从而避免了外科手术。如果上述方法均不能确诊，可以使用胸腔镜活检,并有助于LAM和其他相似疾病鉴别，如肺气肿、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴细胞性间质性肺炎、滤泡性细支气管炎。AML,血管平滑肌脂肪瘤；TBB,经支气管肺活检；TSC,结节性硬化症复杂；VATS,胸腔镜手术。

试验和治疗

在这过去的几十年里，治疗LAM的主要方法为经验性抗雌激素治疗，这可能与LAM具有不明原因的显著的性别限制有关。但治疗结果普遍令人失望，因不过遗憾的是，关于从未进行过有关激素治疗LAM并未行进一步试验研究的试验研究，故基于雌激素拮抗作用治疗LAM并无确凿证据。LAM患者行双侧卵巢切除术后也不能减缓其肺功能的下降^8,9,14。1987年某病案报道了年一个病案报道了LAM患者经孕激素治疗后获得了缓解，掀起了孕激素治疗LAM的热潮，但随着时间的流逝逐渐减弱。Taveira-DaSilva们回顾性研究了和同事¹⁰⁷回顾性分析了275例患者，发现孕激素治疗并不能减缓FEV₁的下降。；相反，实际上，相比于未治疗的患者，口服或肌注孕激素治疗更加速了DLco的下降。在另外一项历史对照的特征队列研究中，促性腺素释放激素激动剂曲普瑞林治疗3年的患者，于常规治疗的对照组相比，其FEV₁和DLco的下降速率无明显差异¹⁷⁰。但有报道使用其他促性腺素释放激素激动剂治疗的研究中却得出了不同的结论但有报道其他促性腺素释放激素激动剂治疗的研究中却产生不同的结果^171-173。因此不推荐常规应用促性腺素释放激素激动剂不作为常规推荐，除非患者在月经期间伴有周期性复发性呼吸急促、胸部不适或气胸等。而糖皮质激素、免疫调节细胞毒性药物或卵巢照射治疗LAM尚缺乏科学的证据。

雷帕霉素

雷帕霉素可抑制S6磷酸化，诱导TSC突变大小鼠肾囊腺瘤和TSC杂合子缺陷小鼠肝肿瘤细胞凋亡杂合子缺失小鼠肝肿瘤细胞凋亡、坏死、退化^174,175。Goncharova们肺移植患者的移植肺中分离出的和同事¹⁷⁶报道从肺移植患者的移植肺中分离出的LAM细胞可见大量S6磷酸化，和失去调控增殖的细胞出现细胞增殖不受调控，并他们进一步证明了在培养的LAM细胞中发现了雷帕霉素可阻断了LAM细胞S6的高度磷酸化，能有序地调控细胞生长恢复细胞有序地生长。

LAM患者mTOR通路重要性的发现和TSC动物模型的临床前期研究为雷帕霉素治疗结节硬化症、LAM患者的I、II期试验奠定了基础(辛辛那提市血管平滑肌脂肪瘤雷帕霉素试验，Cincinnati Angiomyolipoma Sirolimus Trial [CAST]; NCT00457964) ¹⁷⁷。在这项公开研究中，25例AMLs患者，包括6例S-LAM、12例TSC-LAM、7例TSC患者，在雷帕霉素治疗1年后追踪其肾脏MRI、胸部CT、肺功能检查结果。其中在追踪了1年的20例患者中AML体积缩小约47%；追踪了1年的11名LAM患者肺功能检查中，FEV ₁增加了118ml、FVC增加了390ml、RV降低了440ml；经治疗后肺实质囊性病变比例有所下降¹⁷⁸，但肺总量、6分钟步行距离、DLco未明显改变。当患者伴有口腔溃疡治疗过程中出现的不良反应包括口腔溃疡、高胆固醇增高血症、医院获得性肺炎、腹泻、蜂窝织炎、肾盂肾炎、心悸、粘膜炎时，等可能会出现不良反应。

在第二年的试验中，每隔6个月对这些患者进行随访观察。在在第2年末年实验结束时，虽然25%的患者AML体积仍低于基线的70%，但平均AML体积却再次增加到基线86%。FEV ₁和FVC下降速率与未治疗的LAM患者无差异¹⁷⁹，但仍分别高于基线62ml、364ml，残气量低于基线333ml，表明肺气体陷闭持久的减少这提示着肺耐受性降低。随后的试验也得到了相似的结果^180,181。  

基于考虑到11例LAM患者中肺功能反应的不可预测性患者出现意料之外的肺功能反应，，不良事件发生率高于预期，故设计了一项重要的试验来评估西罗莫司治疗特设计了一项关键试验来评估雷帕霉素治疗LAM的利弊。国际多中心LAM雷帕霉素治疗效益试验(Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus，MILES)依据随机、双盲、对照的原则，开展了雷帕霉素对89名肺功能异常（FEV ₁＜70%预测值）的女性LAM女性患者的疗效试验研究¹⁸²。经1年治疗期，雷帕霉素组FEV ₁较稳定，而安慰剂组下降了约11%，提示着西罗莫司有助于改善患者肺功能情况提示着雷帕霉素有助于改善患者肺功能指标。在未治疗的观察期，雷帕霉素组与安慰剂组的肺功能下降程度没有区别。基线比较，两组患者比健康志愿者⁷³的最初血清VEGF-D在两组患者中都升高了5倍，。实验中后在安慰剂组血清VEGF-D保持稳定，但在雷帕霉素组下降超过了50%，；当撤去雷帕霉素后，其又升高到基线水平⁷⁵。西罗莫司诱发的雷帕霉素诱导的VEGF-D减少在在强淋巴管基因强显型的LAM患者中意义重大患者中非常有意义，并有助于淋巴管受累的LAM患者淋巴管肌瘤体积、乳糜积液得以改善¹⁸³。治疗期的不良事件在两组中无明显差异，可能在雷帕霉素组更普遍。但两组间但是感染风险没有没有增加，严重不良事件发生率也无差异。

综上所述，雷帕霉素治疗有助于LAM患者稳定肺功能稳定，提高LAM患者生活质量改善。当药物撤去后又出现恶化表明这种治疗是抑制性的停药后又出现恶化表明这种治疗是抑制性的，并不会获得持久缓解。雷帕霉素可使细胞萎缩、减少肿瘤细胞浸润，、抑制器官内细胞增生,但并不会诱导LAM细胞凋亡。故故在CAST, MILES及其他试验中其对肺功能和肿瘤体积可产生有益又短暂的影响及其他试验中可见到雷帕霉素对肺功能和肿瘤体积产生有益但短期效应。长期mTOR抑制剂治疗可维持细胞稳态、阻止AML细胞再生和肺功能下降。事实上，早期已有初步证据显示长期治疗可持久获益¹⁸⁴。

一般原则建议—治疗和管理

MILES试验推荐LAM患者当FEV₁低于预测值的70%时，可服用雷帕霉素达2mg/d。日本（因财政原因主要是经济原因）常推荐小剂量雷帕霉素（约1mg/d）也是有效的^184a。一项公开试验提示雷帕霉素对肺功能急剧下降或等待肺移植的患者是有利的¹⁸⁵。在一些病案报道和小样本研究中¹⁸⁴，雷帕霉素对乳糜积液、淋巴管肌瘤的治疗是有效的。雷帕霉素对肺移植术后复发的LAM患者仍有疗效¹⁸⁶，但不推荐雷帕霉素作为免疫抑制剂的一线治疗方案。术后立即使用雷帕霉素会增加支气管吻合口裂开风险^186a。血清VEGF-D高水平与病情严重程度指标如需氧疗或支气管扩张剂治疗、FVC和DLco下降相关，并可以预测疾病进展和疗效⁷⁵。当其他条件相同的情况下，高水平VEGF-D患者因考虑给予雷帕霉素治疗。早期、长程、小剂量雷帕霉素免疫抑制剂治疗阻止LAM进展是具有吸引力的策略，但其安全性和有效性尚需进一步研究。

其他治疗方案

含雌激素药物可能发生不良反应¹¹⁵，应禁用于LAM患者。雌激素拮抗剂仍尚未被证明有效雌激素拮抗剂未被证明有效。由于LAM患者应考虑支气管扩张剂治疗，因高达17-25%的LAM患者气道阻塞时支扩剂反应良好患者气流阻塞时使用支气管扩张剂反应良好，LAM患者应考虑支气管扩张剂治疗^11,28。适度氧疗可保证患者休息给予氧疗以维持患者在休息、运动或睡觉时血氧饱和度达维持在90%以上。所有LAM患者不活动、抗雌激素治疗、骨质疏松治疗的患、长期抗雌激素治疗的患者均应常规行骨密度检查。更年期女性或诱导绝经的女性应注重心血管健康。肺康复治疗对年轻的阻塞性肺疾病患者是有益的，但这些干预对其运动耐受、身体状况、生活质量的影响还需进一步的研究。

一般建议原则建议—筛查

S-LAM

原发性自发性气胸是年轻人气胸最常见的原因，主要发生在吸烟着主要发生于吸烟者。Hagaman们提出和同事¹⁸⁷估计24-52岁有“前哨气胸”的不吸烟的女性患者中的非吸烟女性患者中LAM占5%，认为这些患者行HRCT筛查具有良好的成本效益，有便早期行胸膜固定术以防止复发¹⁸⁷。我们建议筛查这类人群。

TSC-LAM

HRCT检查发现囊性病变的TSC女性患者中，小于30岁的约占20%，大于40岁的约占80%23。结节硬化症联盟（Tuberous Sclerosis Alliance，TSA）^188,189和欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）¹⁴⁷推荐超过18岁人群应行胸部CT筛查。对无肺部症状患者，ERS推荐30岁时应复查胸部CT、而TSA推荐每5-10年复查胸部CT。一旦发现囊样变一旦发现囊性病变，应每2-3年行HRCT检查、每年肺功能检查和6分钟步行试验，以直到确诊为监测TSC-LAM进展节奏，至直到确立诊断^188,189。有LAM症状、且CT上有囊样变的显示囊性病变的TSC女性患者的比例是很小的，可能不到10%，但Cudzilo研究发现在48名TSC-LAM患者中最终死于肺部疾病的患者有6名（12.5%）²³。尽管成人TSC男性患者囊性病变的发生率约10% ^190,191，但有LAM症状的男性是极为罕见的¹⁸，故此类人群不推荐常规筛查。LAM患者的诊断和管理重点问题见表69-2。

妊娠

应告知病人，有病案报道已有部分病案报道LAM患者在妊娠期病情可加重恶化患者在怀孕期间病情可能加重恶化^116-120。但LAM患者妊娠相关风险尚缺乏严谨的研究，能否明智妊娠决策定是否明智妊娠也需因人而异。LAM女性患者在妊娠期有发生气胸、流产或早产的高风险性¹²¹。一项LAM基地中至少有基金会登记表的调查中显示至少有1次妊娠史的患者共318例，其中有163例患者再次出现肺损伤例患者回答了关于有无肺萎陷的二次调查问卷¹⁶²，包括其中发生气胸的患者有38例（发生率大于10%）。在妊娠期间发生气胸才被诊断为LAM的患者约占1/3。右侧气胸发生率是左侧的两倍，其中有4例患者出现双侧自发性气胸。大多数气胸发生在妊娠中晚期。这项研究及其他研究^14,108表明妊娠与LAM的胸膜并发症是相关。遗憾地是，有关是否妊娠是否加剧加速了LAM患者肺功能的下降仍未有肯定的答案患者肺功能的下降，这一更为紧迫的问题并未得到解决。因为极少确诊为LAM女性选择妊娠，或妊娠期诊断为LAM患者很少有基线肺功能检查可用。

表-2  LAM患者干预、观察和免疫接种建议检查和免疫接种建议其之前的肺功能基线是不可知的。

空中旅行航空旅行

LAM患者在空中旅行中是否增加了气胸的风险颇具争议患者航空旅行是否会增加发生气胸的风险颇具争议。Pollock-BarZiv们发现和同事¹⁹²发现35%LAM患者被他们的医生告诫避免空中旅行患者被他们的医生告诫避免航空旅行，因为有可能在飞行过程中大气压的改变致肺囊腔破裂发生气胸考虑到在飞行过程中有可能因大气压的改变致肺囊泡破裂而发生气胸。在一项276例患者参与的LAM基地调查问卷中基金调查问卷中，结果显示454次飞行中8例患者发生与飞行相关气胸（胸片证实），但有然而其中5例患者登机案报道前就有气胸与登机过程相关的症状有关。约10-20%的飞行中可出现其他症状及体征，包括焦虑(22%)、疼痛(12%)、气促(14%)、紫绀(2%)和咯血(0.4%)。综上所述，LAM患者在飞行过程中可能出现不良事件，但大多数患者耐受良好。在最近的一项研究中最近281名LAM患者旅行前往国立卫生研究院后院常规胸片检查确诊的LAM患者中有7名7例出现了急性气胸。气胸发生率与在地面或空中旅行没有区别气胸发生率与在地面交通或航空旅行没有区别，这说明患者空中旅行时发生的气胸与气胸的高发病率相关这说明患者航空旅行时发生气胸与疾病本身气胸的发病率高度相关，而不是空中旅行本身与是否为航空旅行关系不大¹⁹³。对对于LAM患者被告知避免空中旅行患者是否航空旅行的建议，可能考虑到以下因素应考虑以下因素：气胸高频发史气胸发作频率、近期有无气胸发作史、心肺功能总体状况损伤的总体程度。心肺储备功能差的患者即使极轻微小型气胸发作，也不能可导致不能耐受。，为谨慎起见，LAM患者在登机后出现胸膜性胸痛、不明原因的呼吸急促需进行医疗评估及治疗不明原因的呼吸短促时需进行医疗评估，如胸片检查。低氧血症是飞行过程中独立的危险因素，患者需咨询医生是否需在飞机上进行氧疗，其实大多数LAM患者数病例中，LAM患者不应被限制空中旅行不应被航空旅行限制。

胸膜疾病

LAM患者气胸在保守治疗如随访观察、吸气锻炼、简易管胸廓造口术后极易复发胸腔闭式引流术后易于复发。病程中，超过65%的LAM患者可能发生气胸；患者一生平均发生气胸约3.5次¹⁰⁹。气胸发生率与囊腔的大小相关气胸发生的风险与囊性病变的大小相关¹⁹⁴。LAM基金胸膜病共识组共识考虑倡议，鉴于气胸复发率超过70%¹⁰⁹。应于首次气胸后到气胸复发率超过70%采用胸膜固定术，提倡首次气胸后应促进胸膜愈合，有效的方法，包括化学硬化剂、机械性磨损机械摩擦、撒滑石撒粉法和胸膜切除剥离术等。但胸膜固定术的失败率非常高，高于任何慢性肺疾病高于其他慢性肺疾病，这一现象至今并不能得到合理的解释。

乳糜积液一般不会引起胸膜炎、胸膜纤维化，LAM患者小型稳定的乳糜积液可不用干预。但一些病案报道当患者出现呼吸急促时需进行乳糜引流。由于反复或持续性引流可导致营养、淋巴细胞的丢失，故需行胸膜固定术也可行胸膜固定术。化学胸膜固定术，和机械性磨损和机械摩擦、撒滑石撒粉法一样，是治疗乳糜胸的一种有效方法¹⁹⁵。

肺移植

Urban们报道了和同事¹⁴报道了13例LAM患者的肺移植疗效（其中部分患者合并肾移植1例患者合并肾移植）。LAM患者出现症状到施行移植手术的平均间隔时间约7.8 ± 5.2年（在2.1至16.8年之间），移植前平均FEV ₁为0.57±0.15 L。Boehler们回顾性分析和同事¹⁹⁶回顾性分析34例进行了肺移植的LAM患者，其2年生存率为58%，和其他肺部疾病相似。尤其术前即有广泛胸膜粘连的患者在围手术期发生出血、气胸并发症和术后乳糜胸的发生率更高气胸并发症和术后乳糜胸的几率更高，尤其在之前胸膜操作中发生广泛胸膜粘连的患者。据美国器官移植平台记载器官共享联合网报告，从1989年至2007年有126例LAM肺移植患者，包括77名双肺移植及49名单侧肺移植。单侧肺移植患者在1、3、5年生存率分别是87%, 73%和 61%，而双侧肺移植占92%, 83%,和77%。其生存率较其他肺疾病行肺移植在同一时间相当或更高。已报道4例同种异体肺移植LAM患者复发^58-60,197。在这些患者中，LAM复发并没有导致其死亡，目前认为复发风险不应成为其能否行肺移植的指征。超过一半的LAM肺移植患者有单侧或双侧胸膜融合病史肺移植患者进行过单侧或双侧胸膜粘连。，即使术后出血风险增加，但对手术死亡率及长期生存率并没有不利影响^109,196。

与其他阻塞性肺疾病相似，肺移植手术的适应症为FEV₁低于预测值的30%。或未达到此标准一些未达到此标准，但有呼吸困难或需高浓度给氧以维持血氧饱和等严重影响生活质量的患者也可考虑。尚无有关LAM双侧肺移植和单侧肺移植的疗效对比尚无相关研究分析，但就大多数阻塞性肺疾病患者而言，双侧肺移植优于单侧¹⁹⁸。然而，双侧肺移植的供体受限由于供体限制，或患者病情紧迫性或患者病情急迫，双侧肺移植并非总是可行的。

血管平滑肌脂肪瘤

直径大于4cm的肾AMLs最常见并发症是出血，严重时需行栓塞或烧灼凝固止血¹⁹⁹。有报道有认为AMLs动脉瘤变程度决定了出血风险。在AML呈明显增长趋势前，应每6-12个月需行连续腹部成像以评估肿瘤大小，尤其当其呈明显增长趋势时。对于肿瘤较大的患者，可考虑局部肾单位切除²⁰⁰；当出现血管内浸润时当AMLs出现血管内扩散或其他原因时，也应考虑肾切除可考虑肾切除，但极少使用这方法，现多因为AMLs主要采用微创方法治疗。美国食品药品监管局（FDA）近期批准了依维莫司用于治疗最近批准了依维莫司用于治疗AMLs ²⁰¹。

进展及预后

LAM患者的典型疾病进展表现为渐进性进行性气流受限呼吸困难。一项英国一项队列LAM患者的研究显示，77例LAM患者在出现症状10年后，约55%出现平走时出现呼吸困难，约10%只能足不出门²⁰²。NHLBI的一项研究中显示，275例患者FEV₁和DLco的平均年下降率分别为75±9 mL和0.69±0.07mL/min/mmHg¹⁷⁹。英国一些研究中提示欧洲一些研究中提示FEV₁的下降率更高，达100-200ml/年^14,203,204。一些证据显示肺功能下降与初始DLco、绝经、孕激素治疗相关。MILES试验中安慰剂组下降134ml/年，其中绝经前期的LAM患者FEVIFEV₁下降率是绝经后期的5倍（分别为200ml/年和40ml/年）¹⁸²。对于部分轻症患者，气胸可能引起FEV₁急剧下降¹⁹⁴。FEV₁较低者若支气管扩张剂反应呈阳性的患者支气管舒张反应阳性，，FEV₁更低，故其则可预示其FEV₁的快速下降会随着时间快速下降¹²。高水平的VEGF-D与疾病进展和治疗效果相关⁷⁵。

LAM生存率长短不一预期生存率差别较大，与临床症状或确诊水平有无关。。在过去的几十年里，因广泛地CT筛查，可更早期识别LAM，其生存率也呈上升趋势。更早期大数据样本病例研究显示，LAM患者发病后8.5年生存率约38-～78% ^8,9。Urban们报道和报道¹⁴LAM患者的8.5年、10年、15年生存率分别约为91%、79%和71%。日本学者认为气胸是LAM的前哨事件。Hayashida们报道和同事^8,9报道LAM患者的5年、10年、15年生存率分别为95%、89%和89%，但对于呼吸困难的LAM患者，生存率分别是85%、60%和47%。Matsui们发现从患者肺活检确诊至死亡或肺移植的和同事²⁰⁵发现从LAM患者肺活检确诊至死亡或肺移植的5年、10年生存率分别为85%和71%。这些调查基于平滑肌细胞浸润和囊样病变的半定量分析这些研究者采用平滑肌细胞浸润和囊性病变的半定量分析，形成了与生存率相关的肺组织学评分体系建立了一个与生存率相关的肺组织学评分体系。其他不良的预后指标包括FEV ₁ /FVC下降；肺总量增加；组织学提示典型囊样改变典型囊性病变，而非平滑肌细胞增生⁹。目前还没有明确的TSC-LAM预后指标，但有报道通过筛查明确诊断的患者其生存率明显优于呼吸困难者其生存率明显高于有呼吸困难症状的患者^20,22。根据以LAM基地注册的患者数据显示基金注册患者为基础的队列研究显示，其中位生存时间为其中位生存期为29年²⁰⁶。

LAM的进一步临床试验

LAM遗传和分子学基础的进展揭示了一些潜在的优于变构mTOR别构抑制剂的治疗手段。，更适于临床试验中表现为单独用药或者联合用药（图69-12）。这些药物包括：PI3K激酶途径抑制剂，、mTOR激酶抑制剂，、Rheb和Rho抑制剂（如法尼基转移酶抑制剂和他汀类药物），）、雌激素拮抗剂（如促性腺激素释放激素受体激动剂），）、选择性雌激素反应调节剂，、选择性雌激素受体下调剂（如氟维司群），）、催乳素抑制剂，、芳香化酶抑制剂（如来曲唑），酪氨酸激酶抑制剂（如甲磺酸伊马替尼，尼达尼布），）、金属蛋白酶抑制剂（如多西环素，、马立马司他，、巴马司他），）、血管生成抑制剂（如贝伐单抗），）、淋巴管生成抑制剂（如抗VEGF-D抗体，、VEGFR3抗体，帕唑帕尼）。）等。以上许多药物已通过美国食品与药物管理局批准，或正在研发其他适应症。

淋巴管肌

图-12，

图69-12 LAM靶向治疗  LAM患者相关信号通路调节紊乱揭示了一些可能的分子靶向治疗。在LAM患者中，当TSC1或TSC2基因缺失或缺陷时，mTOR持续激活使S6磷酸化（phosphorylation of S6，pS6）。pS6（和eIF4E）调控蛋白翻译和细胞异常增殖，但也反馈抑制免疫反应性分泌素（immunoreactive secretin，IRS）活化和下游效应器Akt激活。这种反馈调节可以通过其他信号通路激活Akt来抑制，比如血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和雌激素受体途径（这可能解释LAM的性别限制）。因此，在LAM患者中，酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）抑制剂伊马替尼和选择性雌激素拮抗剂可选择性抑制Akt激活。mTOR抑制剂雷帕霉素和依维莫司可抑制mTOR信号通路，他汀类和法尼基转移酶抑制剂通过抑制蛋白质脂质修饰阻止Rheb在细胞膜异位表达。LAM患者体内有高水平的淋巴管生长因子和血管内皮生长因子D（vascular endothelial growth factor D，VEGF-D），目前在转移性恶性肿瘤试验中也在针对这两个因子进行靶向研究。血管生成抑制剂比如贝伐单抗和抗-VEGF-D或VEGFR-3抗体能够阻止血管或者淋巴管再生，而肿瘤的维持需要这些血管或淋巴管生成。金属蛋白酶抑制剂如多西环素能阻止肺泡外基质降解，而这种降解在肿瘤植入、播散、组织破坏中发挥作用。雷帕霉素不敏感mTOR通路也可调控细胞的迁移、浸润、转移，但该通路易被Rho激酶抑制剂阻断。

关键点：

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种以劳力后气胸致呼吸困难为主要临床表现是一种以劳力性呼吸困难或气胸为主要临床表现，伴不常见症状如乳糜胸，、咯血，、或偶然发现腹部肿块或者肺囊样变的好发于女性的渐进性囊性肺疾病偶然发现腹部肿块或肺囊性病变的，好发于女性的进展性囊性肺疾病。

n LAM是一种以肺平滑肌细胞良性浸润和囊状肺实质破坏为特点的起源不明的转移性肿瘤。

n LAM临床确诊依根据临床特点、共识指南和诊断性生物标志物---血清VEGF-D，可临床诊断LAM，但确诊LAM需行经支气管肺活检，、乳糜液脱落细胞学检查，、细针穿刺腹部病灶活组织检查，、或外科手术肺组织活检（较少）。

n LAM的TSC突变，无论生殖系遗传突变还是体细胞（非生殖系）突变致S-LAM，均可激活mTOR，促进淋巴管生成、生长。

n 雷帕霉素对伴有肺功能异常，FEV₁、DLco急剧下降，肺移植后复发或乳糜并发症的LAM患者是一种有效的治疗方法。

n LAM临床病程长短不一临床过程高度变异，但通常进展缓慢，10年生存率约为80%-90%，始发症状起其中位生存时间近始发症状后其中位生存期近30年。

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