概述
囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病，最早在北美CF被形象描述为“如果亲吻孩童的前额时感觉汗液很咸，则这个孩童将很快面临死亡”。直到20世纪30年代，人们开始认识到CF是一个累及呼吸、消化、生殖系统的全身性疾病，其临床主要表现为慢性咳嗽、咳大量粘痰、反复发作的肺部感染、脂肪泻、生长发育迟缓及男性不育等。自1989年Riordan等人成功克隆和分离到CF的相关基因，确定了CF疾病中氯离子通道上的调节蛋白，即囊性纤维化跨膜传导调节因子(CF transmembrane conductance regulator，CFTR)存在缺陷基因，使人类对CF的认识由病理水平转向分子水平[1]。
CFTR基因定位于人类第7号染色体长臂3区1~2带(7q31~7q32)，共27个外显子，编码1480个氨基酸，正常情况下CFTR分布于多种腺体组织，如鼻腔、肺部、消化道的纤毛细胞的质膜，调节cAMP依赖的氯离子通道。CFTR基因突变易影响蛋白产物结构，从而导致CF。引起CFTR结构变异的突变种类繁多,目前已发现1932种突变(www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。该病好发于欧美白人，其发病率约为：1/2000-1/2500[2]。亚洲人中该疾病少见，据报道日本CF发病率约：1/350 000[2]。在我国，由于CF发病率低，新生儿CF筛查实验及汗液实验未普及，大陆地区自1975年起至今(2012年4月)，除外资料不完整或缺乏确切诊断依据者[3,4]，仅报道有20余例CF患者[4]，且多数患者并未经标准的汗液实验或基因分析确证。
CF诊断技术
CF基金会共识报告指出：诊断CF需基于典型的临床表现、家族史或阳性的新生儿筛查实验结果，结合实验室检查，如汗液实验、基因检测、测量鼻甲电位差等，证实存在CFTR功能缺陷[5]。
临床表现
CFTR表达于多种腺体上皮细胞的顶部质膜中，调控氯离子通道的开放[6]。当突变造成CFTR功能异常时，氯离子转运减慢或停止，钠离子及水分的输出受到严重影响，以致细胞外缺少水分，黏液变得粘稠，在相应的器官腔道中（如支气管、胰腺管、胆管、输精管等）形成栓塞，因而表现出各异的临床表现。各系统受累的一些典型临床特点见表1。对于临床表现高度怀疑CF的患者，应进一步检测是否存在CFTR功能障碍。
表1 CF各系统受累的典型临床特点
| 受累系统 | 临床特点 |
| 呼吸系统 | 细菌持续定植于气道（如：铜绿假单胞菌、洋葱伯霍尔德杆菌）；慢性咳嗽、咳痰；持续肺部影像学改变（如：支气管扩张、肺浸润影、肺不张）；喘息；鼻息肉；慢性鼻窦炎；杵状指 |
| 消化系统 | 胆汁性肝硬化或萎缩性肝硬化；胰腺功能不全；急性胰腺炎反复发作；慢性胰腺炎；直肠脱垂；新生儿胎粪梗阻；蛋白质-热量营养不良、低蛋白血症、脂溶性维生素缺乏 |
| 生殖系统 | 男性先天性输精管缺失或畸形 |
| 其他 | 生长发育迟缓；代谢性碱中毒；糖耐量异常、糖尿病 |
家族史
CF是欧美白种人中最常见的单基因遗传病[7]，呈常染色体隐性遗传，符合孟德尔遗传模式，其特点之一是家系图谱中看不到连续传递的规律，往往呈散发形式发病，因此，对于发病率不高的地区，患者通常缺乏家族史。相反，由于CF的异质性[8](可能源于CF临床表现受基因和环境双重影响)，具有家族史的儿童即使无典型的临床特点，也不能排除CF诊断。Stuppia等[9]分析了1 195例无CF家族史的参与辅助生殖技术的不孕患者，发现55例(4.6%)存在CFTR基因突变。美国妇产科协会呼吁对所有怀孕前或是怀孕早期的夫妇，无论其种族，均应提供CF携带基因筛查[10]。
新生儿筛查实验
新生儿筛查实验主要是测定新生儿干血斑的免疫反应性胰蛋白酶(IRT)的浓度。如果该值升高(提示胰腺功能受损)，那么将在1~3周后复测一次IRT水平(即IRT/IRT)或是筛查有无DNA突变(即IRT/DNA)[11]。不少研究表明，通过新生儿筛查检出的患儿，由于早期得到干预，患儿的营养及生长发育状况均得到改善，住院率也较后期诊断的患儿低[12, 13]。但是，由于亚洲地区患病率低，新生儿筛查实验并未得到普及。
汗液实验
自1959年Gibson等[14]建立定量毛果芸香碱离子电渗法至今因其简单易行、敏感性及特异性均较高，故目前仍以汗液实验作为诊断CF的金标准[5]，规定汗液氯离子浓度>60 mmol/L具有阳性意义。开展汗液实验的机构在诱导汗液产生、收集汗液、检测汗液氯离子浓度等各个环节均需严格遵循汗液实验指南所提到的质控措施[15]。对于我国这种低发病率国家，对疑似患者采取此种简单有效的方法显然更为适宜。当然汗液实验有时并不能给我们提供一个确切的诊断，例如：对于一些临床表现不典型的患者，汗液氯离子浓度处于一个中介范围(<6个月的儿童：30~59 mmol/L；>6个月的儿童：40~59 mmol/L)，此类患者诊断存在一定难度。此外，对于刚出生48小时内的婴儿，其汗液氯离子浓度极低且禁止行汗液实验[15]，将阻碍临床医师进行早期诊断。因而涌现出更多的检查手段，如：基因检测、测量鼻甲电位差、肠内电流测量等，渴望寻求一种更安全且准确的手段[16]。
基因检测
北美许多国家已广泛开展使用商业试剂盒对本地区常见突变位点进行检测，但是他们的试剂盒并不适用于中国。因为不同种族、地理区域，CFTR常见的突变位点不同[17, 18]。例如：将美国医学遗传学学院推荐的适于筛查高加索人种的试剂盒应用于西班牙人种，仅能发现68.5%的CF患者[5]。外显子测序能够直接发现与蛋白功能变异相关的遗传突变，在寻找各种罕见的、复杂疾病相关的致病基因和易感基因的研究中，此法更经济、高效[19]。对CFTR基因进行全外显子测序不仅可以发现一些罕见的突变位点，筛查出携带者，而且对于临床表现不典型患者也可起到协助诊断的作用。我国大陆所报道的数例经过基因分析证实为CF的患者 [20,21]，其突变区域大多与白种人中常见的突变位点不同。在我国，由于缺乏经过分子生物学证实的CFTR突变谱资料及突变频率的调查，因而对疑似CF患者进行CFTR基因全外显子测序显得尤为重要。
CF治疗
控制肺部感染
CFTR的主要作用是驱动液体及电解质的分泌，促使黏液素、抗菌剂等流入气道，它的功能障碍将导致呼吸道黏液-纤毛清除系统受损，致使反复或者持续的支气管内膜感染[22]。近40年来，随着抗生素的发展及应用，患者的生存率有了显著的提高。但是也引发出一些新问题，例如：典型的CF病原微生物定植在气道仍无法清除；继发的新的病原菌感染，如无色杆菌属、狭长平胞菌属、非结核分枝杆菌属；泛耐药菌的产生等问题[22]。研究发现铜绿假单胞菌是CF患者气道内最常见的定植菌，当然也不乏其他耐药微生物的流行，且它们的感染与肺部疾患的进展密切相关。Waters等[23]研究CF患者血清中嗜麦芽窄食单胞菌抗体发现平均鞭毛抗体水平与FEV1(一秒用力呼气容积)成反比，除此之外，慢性感染嗜麦芽窄食单胞菌显著的增加了CF的肺部加重风险。Dasenbrook等[24]研究表明气道中分离出MASA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)与CF患者死亡率增高相关。CF患者气道中分离出真菌的比例也在逐年增加，从1997的2.0%上升至2007的28.7%[25]。因此研发更加有效的治疗手段来应对这些典型的耐药菌是至关重要的一步。事实上，许多针对MRSA、洋葱伯霍尔德杆菌及非结核分枝杆菌治疗的研究已经在计划或是实施阶段。
鉴于CF患者气道内最常见的定植菌为铜绿假单胞菌，经验性用药时应首选针对该病原菌的抗生素。目前还没有证据支持单用一种抗生素与联合用药何者更为优效，因此，可根据临床经验对轻症患者使用单一抗生素，对重症或是复杂感染者采用联合用药[26]。
氨基糖苷类抗生素常用于CF患者，指南推荐6岁以上气道有铜绿假单胞菌定植患者，无论肺功能情况如何，应该长期雾化妥布霉素来改善肺功能以降低急性加重发生率[27]。国内外学者一直以来关注长期用药可能会诱导多重耐药铜绿假单胞菌的产生这一问题，Ren等[28]研究指出，感染多重耐药铜绿假单胞菌与肺功能下降并无直接相关。Wilschanski等[29]研究认为氨基糖苷类抗生素应用于CF的治疗还有其独特的优势，对于含有提前终止密码的CF患者，庆大霉素能够协助“跨越”该终止密码，使CFTR蛋白相对完整地表达于细胞膜，从而校正因CFTR功能缺陷所致的电生理异常。
大环内酯类抗生素受到越来越多的关注，一项Meta分析回顾大环内酯类抗生素对CF患者有效性及安全性研究指出：长期使用阿奇霉素能够改善患者肺功能情况，尤其对于有假单胞菌属定植的患者，目前阿奇霉素最佳使用剂量以及其他大环内酯类抗生素的有效性尚在研究之中[30]。Wilms等[31]分析了2011年以前报道的关于阿奇霉素应用于CF的Meta分析及系统回顾，得出22–30mg/kg/周是发挥药效的最低剂量。很多学者开始认识到阿奇霉素的免疫调节作用，但它对肺功能改善是由于其抗炎作用还是其干扰铜绿假单胞菌生物膜以致病原微生物更容易被杀灭发挥的作用目前尚不清楚[32-33]。
吸入氨曲南是2010年新增的一种治疗CF患者感染绿脓杆菌的治疗手段，传统抗菌药物，例如喹诺酮类药物、阿米卡星等，其新的给药方式目前正处于研究之中。
关于CF急性加重的治疗，最近公布的CF指南中指出，目前没有试验证明最佳的抗生素使用疗程[26]。有研究表明在CF急性加重中，大约7~10 d左右FEV1处于一个上升后的稳定状态[34]。尽管这些数据不能够用作制定CF急性加重期最佳疗程的治疗策略，但是，有助于设计前瞻性的研究来解决这一问题。
清理气道
虽然现今仅有一些短期的临床试验表明患者获益于气道清理，但是众多学者一致认为，气道清理是CF临床护理工作中重要的一步。气道清理的方式很多：胸部物理治疗、胸部扣拍与振动、体位引流、用力呼气技术、呼气末正压、主动呼吸周期等，但何种方法更为有效应视具体情况而定，例如一项系统评价指出对于重症且痰液黏稠难以清除者，更适宜于使用无创正压通气[35]，遗憾的是目前没有指南指出针对何种情况应该选用何种相应的气道清理方式。
CFTR功能障碍导致气道被黏稠的分泌物及细胞碎片阻塞，阿法链道酶的作用是降解沉积在黏液中的大量的游离DNA，使黏液黏度降低，易被清除。阿法链道酶应用于临床已近20年，并且是治疗CF最常用药之一，规律应用阿法链道酶有助于减慢肺功能下降的进程，延长生存时间[36]。对于6岁以上患者，无论肺功能情况如何，指南强烈推荐长期吸入阿法链道酶来改善肺功能以及降低急性加重发生率[27]。至于是传统的给药方式(清理气道前30 min吸入阿法链道酶)或是在清理气道之后用药，目前研究认为其效果并无明显差别[37]。除此之外的一些化痰措施，如雾化高渗生理盐水、雾化或是口服乙酰半胱氨酸等，其适用于CF患者的疗效并不确切。
营养支持
大部分CF患者伴有胰腺功能不全，其直接的后果是胰酶缺乏，脂肪吸收障碍，相应的对能量的需求增加。这是患者易发生营养不良的一个最重要的因素。除此之外，由于胰腺的损伤，碳酸氢盐分泌不足，不足以中和进入十二指肠的胃酸导致胰酶、胆汁酸盐等效能降低；肠道黏膜水、离子转运功能障碍以致有助脂肪消化的水/油界面无法形成等因素也促成了患者出现营养不良[38]。Corey等[39]的研究表明，处于较差营养状态的患者更易出现肺部感染，且与预后不良直接相关。一项关于CF患者营养状态的评估及应对的欧洲共识强调对营养不良患者的早期诊断及早期干预的重要性，其干预包括：高脂、高热量饮食；胰酶、脂溶性维生素的补充；监测患者体重指数；定期随访专科营养师等。该共识还指出：营养支持结合适当的锻炼可能更有助增加体重、增强运动耐量。
肺移植
对于呼吸疾患处于终末期的CF患者，双肺移植或者心肺移植无疑是一种选择。但肺移植的总生存率较其他器官移植患者生存率低。把握好肺移植的“时间窗”十分重要，通常采用的肺移植指征：FEV1小于预计值30%(或者进行性呼吸困难，尽管FEV1大于预计值30%)，不吸氧情况下PaCO2(二氧化碳分压)>50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，PaO2(氧分压)<55 mm Hg，女性及小于18岁儿童可适当放宽指征[40-41]。但是确定的是肺移植并不能解决CF所有的问题，例如上呼吸道疾病、胰腺功能不全、胆石症、肝硬化等。许多回顾性研究对于患者是否获益于肺移植的结论存在分歧，这可能与入选人群的特质、入选标准、手术方式、分析方式的不同有关。基于上述原因，Theodore等[42]分析了美国1992年－2002年等候肺移植的514例CF患者，其中仅5例真正获益于肺移植。Theodore等[42]认为，目前看来肺移植并非延长生存期的一种方式，前瞻性的随机对照试验更有助证实肺移植是否适于CF患者延长寿命及提高生存质量。
新疗法
近20年来，对CF的治疗取得了令人瞩目的成效，患者生存率逐年提升，英国有数据显示2000年后出生的患者，中位生存期渴望达50岁[43]。但是过去的治疗主要是处理CFTR功能缺陷引起的一系列并发症，如肺部感染、胰腺功能不全等，而新的疗法主要致力于解决CFTR功能缺陷这一源头问题。
增强剂
目前最有前景的药物是ivacaftor(代号VX-770)，VX-770是一个可以口服应用的CFTR增强剂，能够促进处于非正常状态下的CFTR氯化物通道开放，加速细胞表面氯化物的转运，对于G551D型的突变该药活性最大[44]。对于G551D/ F508del突变基因携带者应用ivacaftor可使上皮氯离子转运率提高至正常的50%。在为期48周的ivacaftor III期随机对照双盲试验中，携带G551D型纯合突变的儿童、成年患者FEV1水平，呼吸道症状，营养状况都得到了显著的改善，急性加重风险也降低了50%[45]。由于III期临床试验收效显著，美国食品药品管理局于2012年1月31日，批准ivacaftor用于6岁以上至少携带一个G551D突变的的患者，推荐剂量为150mg口服，一天两次，配合高脂饮食(有助药物更好的吸收)。对于Child-Pugh C级肝功的患者需谨慎用药，如需使用应酌情减量。Child-Pugh C级肝功的患者药物剂量应减至150mg 一天一次用药。对于肾功不全的患者尚未提及药物减量的方式，但用药需更加谨慎[46]。
校正剂
校正剂是一类能够辅助CFTR表达于细胞膜上的小分子物质。诸如携带F508del突变的患者，突变的CFTR能够发挥氯离子的转运功能，但效能远较正常CFTR低，校正剂通过辅助有功能的CFTR蛋白表达于胞膜而增加氯离子的转运[47]。VX-809是目前正在进行临床试验的校正剂。在体外试验中，VX-809能够有效的促进CFTR转运。但是在II期临床试验中，携带纯合F508del突变的实验组在肺功能、鼻甲电位差等指标上与对照组并无统计学意义的差异[48]。关于VX-809等校正剂的应用还需更多的体内外实验的研究。
“通读”剂
这类药物能够协助蛋白质在表达过程中“跨越”终止密码子，使CFTR蛋白相对完整地表达于细胞膜。上文提到的氨基糖苷类抗生素具有这方面的优势。Ataluren(又称PTC124)或许更具潜力。一项纳入19例至少携带一个无义突变的成年CF患者的II期临床试验显示，Ataluren改善了氯离子转运(平均鼻甲电位差降低5.4 mV, p ,0.001)，虽然FEV1无显著的提高，但是在实验末期23%的实验对象咳嗽缓解[49]。
诸如上述这些突破性研究成果，直指CF的发病根源，尽管这些候选药物的安全性和有效性仍在经受更大规模的人体试验的考验，但这些药物的研发无疑为CF患者的治疗翻开了新篇章。
3．结语
综上所述，CF是一种累及全身各器官的恶性疾病，且经过文献复习及临床观察证实该疾病在我国确有存在。但在我国尚无广泛推行的诊断技术，导致我国对该疾病的诊断量少且诊断级别低。近20年来，西方国家不仅克隆出CFTR基因进行产前诊断、遗传学咨询，而且各州、各城市相应的突变谱已建立，针对这些常见突变位点的快速诊断试剂盒也应运而生，针对CFTR突变的靶向治疗也陆续问世。而我国，由于该病发病率低，对CF的认识尚不足，但是我们自信随着临床医师认知的提高，测序的普及，遗传咨询的进步，我国对CF的诊断及治疗将有更大的发展。
参考文献
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 245(4922):1066-1073.
2. Yamashiro Y, Shimizu T, Oguchi S, et al. The estimated incidence of cystic fibrosis in Japan. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1997, 24(5): 544-547.
3. 张林, 李文峰, 王成伟等. 胰腺囊性纤维化病1例报道.农垦医学, 2010, 32(6): 567-569.
4. 王苹莉, 景继勇, 沈华浩. 20例中国人囊性纤维化回顾分析. 中华儿科杂志, 2008, 46(8): 634.
5. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr, 2008(153): S4-S14.
6. Kreda SM, Mall M, Mengos A, et al. Characterization of wild-type and deltaF508 cystic fibrosis transmembrane regulator in human respiratory epithelia. Mol Biol Cell, 2005, 16(5): 2154-2167.
7. Harrison TR, Kasper DL. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005: 1543-1546.
8. Collacoa JM, Cutting GR. Update on gene modifiers in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med, 2008, 14(6): 559-566.
9. Stuppia L, Antonucci I, Binni F, et al. Screening of mutations in the CFTR gene in 1195 couples entering assisted reproduction technique programs. Eur J Hum Genet, 2005, 13(8): 959-964.
10. Committee on Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion. Number 325, December 2005. Update on carrier screening for cystic fibrosis. Obstet Gynecol, 2005, 106(6): 1465-1468
11. Comeau AM, Accurso FJ, White TB, et al. Guidelines for implementation of cystic fibrosis newborn screening programs: Cystic Fibrosis Foundation workshop report. Pediatrics, 2007, 119(2): e495-e518.
12. Wilcken B, Chalmers G. Reduced morbidity in patients with cystic fibrosis detected by neonatal screening. Lancet, 1985, 2(8468): 1319-1321.
13. Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics, 2001, 107(1): 1-13.
14. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics, 1959, 23(3): 545-549.
15. Legrys VA, Yankaskas JR, Quittell LM, et al. Diagnostic sweat testing: the Cystic Fibrosis Foundation guidelines. J Pediatr, 2007, 151(1): 85-89.
16. De Boeck K, Derichs N, Fajac I, et al. New clinical diagnostic procedures for cystic fibrosis in Europe. J Cyst Fibros, 2011, 10(Suppl 2): S53-S66.
17. Lay-Son G, Puga A, Astudillo P, et al. Cystic fibrosis in chilean patients: analysis of 36 common CFTR gene mutations. J Cyst Fibros, 2011, 10(1): 66-70.
18. Wong LJ, Wang J, Zhang YH, et al. Improved detection of CFTR mutations in southern California Hispanic CF patients. Hum Mutat, 2002, 19(1): 79.
19. Sarah B, Kati J, Choli L, et al. Exome sequencing identifies the cause of a Mendelian disorder. Nat Genet, 2010, 42(1): 30-35.
20. Li N, Pei P, Bu DF, He B: A novel CFTR mutation found in a Chinese patient with cystic fibrosis.Chin Med J 2006, 119 (2):103-109.
21. 陈柏华, 张思仲, 杨元. 我国大陆首例DNA分析证实的囊性纤维化病及其突 变分析. 中华医学遗传学杂志, 1995, 12(1): 5-9, 65.
22. Ratjen FA. Cystic fibrosis: pathogenesis and future treatment strategies. Respir Care, 2009, 54(5): 595-605.
23. Waters V, Yau Y, Prasad S, et al. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: serologic response and effect on lung disease. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(5): 635-640.
24. Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, et al. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA, 2010, 303(23): 2386-2392.
25. Sudfeld CR, Dasenbrook EC, Merz WG, et al. Prevalence and risk factors for recovery of filamentous fungi in individuals with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2010, 9(2): 110-116.
26. Flume PA, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines:treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 180(9): 802-808.
27. Patrick AF, O'sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176(10): 957-969.
28. Ren CL, Konstan MW, Yegin A, et al. Multiple antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa and lung function decline in patients withcystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2012, 11(4):293-299.
29. Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, et al. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med, 2003, 349(15): 1433-1441.
30. Yun C, Dong C, RuiWang, et al. Effectiveness and safety of macrolides in cystic fibrosis patients:a meta-analysis and systematic review. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(5): 968-978.
31. Wilms EB, Touw DJ, Heijerman HG, et al. Azithromycin maintenance therapy in patients with cystic fibrosis: A dose advice based on a review of pharmacokinetics, efficacy, and side effects. Pediatr Pulmonol, 2012, 47(7):658-665.
32. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA, 2003, 290(13): 1749-1756.
33. Elizur A, Cannon CL, Ferkol TW. Airway Inflammation in Cystic Fibrosis. Chest, 2008, 133(2): 489-495.
34. Collaco JM, Green DM, Cutting GR, et al. Location and duration of treatment of cystic fibrosis respiratory exacerbations do not affect outcomes. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(9): 1137-1143.
35. Bradley JM, Moran FM, Stuart EJ. Evidence for physical therapies (airway clearance and physical training)in cystic fibrosis:an overview of five Cochrane systematic reviews. Respir Med, 2006, 100(2): 191-201.
36. Wagener JS, Kupfer O. Dornase alfa (Pulmozyme). Curr Opin Pulm Med, 2012, 18(6):609-614
37. Dentice R, Elkins M. Timing of dornase alfa inhalation for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011(5): CD007923.
38. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros, 2002, 1(2): 51-75.
39. Corey M, Mclaughlin FJ, Williams M, et al. A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol, 1988, 41(6): 583-591.
40. Kerem E, Reisman J, Corey M, et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med, 1992, 326(18): 1187-1191.
41. Belkin RA, Henig NR, Singer LG, et al. Risk factors for death of patients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(6): 659-666.
42. Theodore GL, Frederick RA, David RC, et al. Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis. N Engl J Med, 2007, 357(21): 2143-2152.
43. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J, 2007, 29(3): 522-526.
44. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(44): 18825-18830.
45. Sermet-Gaudelus I. Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. Eur Respir Rev, 2013, 22(127):66-71.
46. Pettit RS. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator–Modifying Medications: The Future of Cystic Fibrosis Treatment. Ann Pharmacother, 2012, 46(7-8):1065-1075.
47. Hull J. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator dysfunction and its treatment. J R Soc Med, 2012, 105:S2-S8.
48. Derichs N. Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis. Eur Respir Rev, 2013, 22(127):58-65.
49. Wilschanski M, Miller L, Shoseyov D, et al. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis. Eur Respir J, 2011, 38(1):59-69.