一、概述

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，简称HHT），Sutton等于1864年首次报道了该病。后来Rendu、Osler、Weber先后对该病临床特征及其家族性进行了详细阐述，故该病也以三者的名字命名，称又Osler-Weber-Rendu综合征。1909年Hanes等较为全面地讨论了该病，并命名该疾病。HHT可发生具有临床意义的动静脉畸形，鼻出血是最常见的症状，也常并发脑、肺、胃肠道（GI）和肝脏等的动静脉畸形（arteriovenous malformation，AVM）。可累及皮肤粘膜、呼吸、消化、神经等全身多个系统。现已发现5型HHT，并由相对应的致病基因突变引起，是常染色体显性遗传病，根据受累部位不同，HHT临床表现各异。

二、流行病学

估计发病率为1/5000，发病率存在地区差异性，可累及不同种族人群，男女均可患病，无明显性别差异，多有家族遗传史，也有部位为散发病例。据国外HHT流行病学调查，法国地区发病率1／2351，丹麦约为1／3500，美国佛蒙特州为1／16500，北爱兰为1／39216。北美洲HHT总发病率估计约为1／10000。黄种人系，日本北部的秋田县为1／5000～1／8000。该病遗传模式为常染色体显性遗传，受累者常表现为杂合型突变，纯合型突变往往是致命性的。HHT患者的外显率约为97％～100％，其外显率与患者年龄相关。我国HHT的病例报道散发，尚缺乏相关HHT的流行病学资料。

三、病因及发病机制

HHT呈常染色体显性遗传，相关表型受突变基因的影响，现已发现5型HHT，其中80%的HHT患者为1型和2型。

1型HHT由ENG（endoglin）基因突变引起，1994年发现，ENG基因定位于人类第9号染色体长臂3区3-4带（9q33-34），共14个外显子，全长40kb，编码ENG蛋白，1型HHT大致为临床已诊断HHT病例的53%，突变部位可发生于除外显子1,10,14a及14c以外的所有ENG外显子区域，85-90%的突变形式为基因序列的改变，而另有6-10%的突变形式表现为单个或多个外显子的大的缺失或序列重复。

2型HHT由活化素受体样激酶1（Activin receptor-like kinase 1，ACVRL1）基因突变引起，1995年发现。ACVRL1基因定位于人体12号染色体长臂1区1-4带，由10个外显子组成，全长约14kb，编码 ACVRL1蛋白。2型HHT基因ACVRL1突变发生率大致为临床已诊断HHT病例的47%，突变部位可发生于该基因全部外显子上，但发生在外显子8，7以及3的突变占所有该基因突变的65%，目前据报道的该基因突变形式有错义突变、无义突变、缺失突变、插入突变以及间接位点突变，其中错义突变占目前检测到的该基因突变例数的一半以上。存在接近10%的突变表现为单个或多个外显子的缺失或序列重复，且10号外显子缺失最常见。

3型HHT为伴幼年性息肉病（即JP/HHT综合征），由SMAD4基因突变引起，该基因位于人体第18号染色体长臂2区1带（18q21），其编码的SMAD4为SMADs家族成员之一，在TGF-β家族的信号转到中起重要作用。突变发生率大致为临床已诊断HHT病例的1-2%，该基因突变较ENG及 ACVRL1少见，且绝大多数突变部位仅在外显子10-13上。但对于均未检测到ENG及ACVRL1突变的HHT病例，尤其对于肠息肉的HHT，或者有家族性幼年性息肉病家族史的病例，则应更注意SMAD4基因的突变检测。

除上诉已经确定的三个基因之外，通过对HHT患者进行基因连锁分析，位于人体5号染色体长臂上的基因（5q31.3-32）存在突变；人体7号染色体短臂(7p14)上的7Mb的区域也存在突变。另有许多HHT患者家系基因却存在着并非上诉五种突变的任何一种。

目前的研究证实，所有HHT的突变均为杂合突变，且绝大多数仅有单个基因的突变，但偶有ACVRL1和ENG基因嵌合体突变病例。因为TGF-β是一组具有调节细胞分化和生长功能的超家族，在调节内皮细胞的增殖、分化、粘附、迁徙及细胞外基质的组成和构建上起着重要的作用。而在上诉三个确定的突变基因中，ACVRL1是一个TGF-β1受体，而ENG则与不同的信号受体相关且修饰TGF-β1信号，从而ACVRL1与ENG共同参与像增殖和粘附等细胞反应。而与此同时，TGF-β受体1的磷酸化则受TGF-β受体2控制，而后者却正是由细胞膜上的Smads蛋白的磷酸化来激活的。而在此之中，SMAD4这个特异性Smad蛋白则担当着把该信息传输到细胞核内并以此来调控目标基因的转录的作用。因此，ENG基因及ACVRL1基因的突变导致了TGF-β受体蛋白功能障碍，影响了TGF-β介导的信号通路的正常传导，而SMAD4基因编码一个包含552个氨基酸序列长度的蛋白，此蛋白则正是TGF-β/BMP信号转导通路上的一个重要细胞内信号分子。因此HHT是由TGF-β信号转导通路紊乱所引起的，对ENG、ACVRL1及SMAD4这三个基因行分子遗传学测试检测到突变大致占85%的符合HHT临床诊断标准的病例。

四、病理生理学机制

HHT本质上是一种血管发育异常疾病，特征性表现为动静脉畸形（arteriovenous malformations,AVMs），而小的动静脉畸形被称作毛细血管扩张，最常发生于嘴唇、舌头、脸颊、手指、和鼻腔以及胃肠道等粘膜部位。基本病理变化为毛细血管、小动脉及小静脉管壁结构异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞，外围包裹一层疏松结缔组织，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分。同时血管壁失去对交感神经和血管壁活性物质调节的反应能力，缺乏正常的舒缩功能，以至在血流冲击下．病变部位的血管可发生结节状和瘤状扩张．严重时可形成动静脉瘘和动静脉瘤。外观呈粉红色到红色，针尖大小到针头大小不等，偶尔也会更大，甚至隆起呈紫红色病灶。病灶受极微小的外力就会促发扩张的毛细血管破裂出血，甚至无任何外力作用下就可能自发性出血。由于血管壁缺乏肌纤维等弹力成分的收缩物质，再加上缺乏中间介入的毛细血管导致了扩张的静脉与动脉的直接连接，因此毛细血管扩张导致的出血十分活跃，甚至出血不止。

动静脉畸形也可出现于肝、肺或脑等部位。脑动静脉畸形患者出生时即表现出典型的临床症状；发生于肺及肝的动静脉畸形则可能随着时间的推移而发展或生长。动静脉畸形产生血液分流，结果导致了心搏输出量的增加以及肺动脉血的氧合降低。肺动静脉畸形也常因继发的右向左分流从而使静脉血栓（血凝块或菌落）可以进入动脉循环，从而导致中枢神经系统并发症，偶尔也有因肺动静脉畸形血管破裂导致咯血的病例。尽管HHT通常是一种进行性疾病，但是偶尔也会因发生于肺或脑的动静脉畸形所致的严重并发症（如颅内出血）而危及婴幼儿生命。

五、临床表现

HHT患者出生时往往无任何症状，或者有的临床症状轻微，但随着年龄的增长，外显率相应的增加，从而出现相应的可见的症状。由于HHT的临床表现常与病变累及部位、范围及程度相关，因此临床表现也具有多样性，甚至在同一个家族中各个个体间都表现不同。HHT常累及鼻、口腔、皮肤、指、趾以及胃肠道、肝、肺、眼、脑等。

1．肺

HHT累及肺主要是并发肺动静脉畸形，约有30%的HHT病例合并肺动静脉畸形，而导致肺动静脉畸形的原因约70%是HHT。HHT并发的肺动静脉畸形一般是先天性的，会随着年龄的增长而相应生长或发展。大多数患者在很多年内都没有表现出明显的症状，仅有少部分出现严重的或突发的呼吸困难、发绀、咯血及疲乏症状。CT、CTA和3DCE-MRA是诊断本病的无创性手段，可准确地显示肺动静脉瘘的供血动脉、引流静脉的数目、瘘的位置、数目和大小，从而为栓塞治疗提供帮助。除肺动静脉畸形外，肺动脉高压也是HHT累及肺脏合并症。虽然HHT并发肺动脉高压很少出现严重的血流动力学紊乱，但较其他原因所致肺动脉高压其预后差，且疾病进展更快。

图1.CT显示左下肺动静脉瘘

2.其他系统器官

2.1鼻衄

   凡是呈毛细血管扩张的部位均可以发生破裂出血，同一部位自发性或轻微刺激出现反复出血是本病的特征，鼻衄最常见。鼻衄也常常是HHT的首发症状，也是最能引起患者早期注意的最常见的临床症状。在10岁以下诊断HHT的患者中大约有50%表现为鼻出血症状，而21岁以下的甚至达到80-90%，95%的病人最终发展为反复的鼻出血。虽然鼻出血常常是自发性的，但更容易因一些外在的轻微外伤或摩擦而促发鼻出血，在受累的成年病人中，鼻出血发生的频率可波动在一年数次到一天数次之间，而鼻出血的严重程度也不一，轻则为少量的血丝或血滴，重则可以喷血。

2.2毛细血管扩张

   与鼻衄相似比例（95%）的受累者最终发生嘴唇、舌头、脸颊和手指等部位的毛细血管扩张，但毛细血管扩张灶通过肉眼可见或借助影像手段才可以识别的平均年龄大体上要比鼻衄晚5-30年左右，但也有少数在儿童时期可发生的。毛细血管扩张几乎很少呈弥漫性扩张，绝大多数呈点状或斑点样。

2.3胃肠道出血

   接近25%的成年HHT病例会发展为胃肠道毛细血管扩张出现胃肠道出血。大多数发生在胃和近端小肠（十二指肠和空肠），因而HHT病例出现胃肠道出血主要为上消化道的出血。行内镜检查可明确见到与皮肤黏膜毛细血管扩张相似的表现，有时需通过胶囊肠镜的检查，以及介入下行肠系膜和腔动脉血管的造影，以及放射性核素扫描等均可用来明确出血起源位置。

2.4肝

   HHT肝脏受累约占HHT病例的41%-78%，大多数无症状，但部分可通过听诊闻及右上腹肝区血管杂音，而借助影像学检查则可发现的异常表现主要为肝内动静脉畸形，肝脏局灶性结节性增生、门静脉高压的间接征象以及动脉瘤，大量的动静脉瘘可导致胆道缺血、门脉高压以及高输出型心功能衰竭，甚至肝功能进一步的衰竭。。

2.5中枢神经系统

   脑动静脉畸形大约占HHT患者的10%。常见的临床症状有头痛（尤其是偏头痛）、癫痫、颅内出血、中风、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等，多数是由HHT合并肺动静脉畸形继发的右向左分流而导致的。且脑动静脉畸形极大多数为先天性的，因而可能因出现颅内出血对婴幼儿导致严重的结果。

六、诊断标准

1.临床标准

2009年遗传性出血性毛细血管扩张症诊断和治疗国际指南建议仍采用2000年临床诊断标准的共识即库拉索标准（Curaçao Criteria）：①自发性和复发性鼻出血；②多发性、特定部位（嘴唇、口腔、鼻黏膜和手指）皮肤黏膜毛细血管扩张。病灶泛白且通常颜色加重一些，呈粉红色，约针尖到针头大小。偶尔存在2mm到5mm斑块样大小，呈紫色，蜘蛛样形状分布；③内脏病变：如胃肠道毛细血管扩张，肝、肺、脑或脊柱的动静脉畸形等；④家族史:直系亲属中有HHT患者。符合3条或以上者，为确诊HHT；若符合2条标准，诊断HHT为可能或疑似；少于2项者则暂不考虑HHT诊断。

2．遗传学分子诊断

由于遗传性出血性毛细血管扩张症患者的外显率不同，有的患者甚至出现不完全外显性，亦具有遗传异质性，患者出生时可无任何症状，随着年龄的增长，外显率也相应增加，并出现相应的症状。但是HHT临床表现不具有特征性，一个家族中HHT患者的症状可能出现不同，使该病的临床诊断有一定的局限性，因而对于临床诊断带来了一定困难。因此临床医师应实行HHT患者的诊断性基因检测：①以明确临床确诊HHT家系中的致病突变；②患者致病突变明确后，可以为其亲属诊断，包括：a无症状者或症状轻微者；b要求产前诊断者；③协助不符合临床诊断标准的HHT患者明确诊断。在成熟的实验室，先证者的ENG和ACVRL1基因行测序分析和大片段的缺失/重复分析。缺失/重复分析，可以与测序分析同时进行，也可以在测序分析为阴性或可疑后再实行。如果在先证者找到HHT致病突变，所有亲属都可以行基因检测诊断。靶向测序可以发现这些亲属共有的“家族特异性”基因突变。若上诉两个基因均无突变但仍可疑HHT，尤其是临床表现为胃肠道息肉，或具有家族性幼年性息肉病家族史的人群，建议行SMAD4基因突变检测。对ENG、 ACVRL1及SMAD4这三个基因行分子遗传学测试可检测到突变大致占85%的符合HHT临床诊断标准的病例。

除上诉已经确定的三个基因之外，也可检测5号染色体长臂上的基因（5q31.3-32）或7号染色体短臂(7p14)基因有无突变。

尽管在中国许多例遗传性出血性毛细血管扩张症的病例报告，但是有关基因突变研究的报道较少，多为临床诊断。华西医院近年报道了五个临床诊断HHT家系，并进行遗传分析。

3.鉴别诊断

本病应与其他血管扩张疾病相鉴别，如CREST综合征、蜘蛛痣、全身弥漫性血管角化病、血管发育不良症(angiodysplasia)、共济失调毛细血管扩张症等此外，也应和血液病相鉴别。

七、治疗

确诊为HHT 的患者要接受预防性教育和筛查，对有症状的患者要进行必要的治疗，针对HHT的治疗多为对症和支持治疗。

1、肺动静脉畸形的治疗包括AVM的相关并发症、筛查方法及有效的治疗方案三方面

⑴相关并发症  

肺动静脉畸形相关的严重致残、致死性的并发症有：中风、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑脓肿、咯血、自发性血胸。神经系统并发症的发生原因主要是由于反常栓塞，而出血主要是由于肺动静脉畸形血管破裂出血所致。

⑵筛查方法

经胸腔心脏超声造影（TTCE）比传统的检查方法（CT和肺血管造影）在成人肺动静脉畸形诊断中具有较高的敏感性和较低的危险性。其他方法肺内分流的测量方法、不同的显像模式正在探索之中等。

⑶治疗方案

栓塞术是治疗肺动静脉畸形有效且安全的方法，安全性和有效性在成人和儿童是一致的，但对4岁以下儿童进行肺动静脉畸形栓塞的经验尚不充足，仅有很少文献报道了妊娠期间对孕妇进行栓塞是安全的。栓塞术的成功率很高而且可在短期内显著改善血氧饱和度，同时可取得满意的长期疗效：畸形血管再灌注的发生率约为15%，新生小动静脉畸形发生率约18%，临床并发症罕见。直径3 mm或更粗的供血动脉可以通过栓塞治疗，更小的供血动脉也可达到相同效果。

2009年遗传性出血性毛细血管扩张症诊断和治疗国际指南推荐

⑴对所有怀疑或确诊的HHT肺动静脉畸形患者的临床检查应在HHT的首次临床评价时进行。

⑵临床医师应用经胸腔的超声造影检查对肺动静脉畸形进行初筛。若筛查结果阳性应进一步行胸部HRCT复核。但是在没有TTCE的中心，可用胸部CT对肺动静脉畸形进行筛查。儿童在选择筛查手段时，应注意个体化方案，包括：临床评价（发绀、呼吸困难、杵状指），平卧位和直立时血氧饱和度，胸片和/或TTCE。

⑶经导管栓塞术用于临床治疗肺动静脉畸形。此推荐适用于所有肺动静脉畸形的成年人和有症状的儿童。对于无症状儿童（无发绀或杵状指、无运动耐受性差、无生长延迟、无早起并发症）应给予个体化的治疗方案。栓塞动静脉畸形的选择依据其供血动脉的直径，一般3 mm或以上，但目标畸形血管的供血动脉直径2 mm左右的也可以进行。

图2.动静脉瘘弹簧圈封堵治疗

⑷临床医师应为已确诊的肺动静脉畸形患者（已治疗或未治疗的）提供以下指导意见：①在有可能致菌血症的操作前预防应用抗生素，研究表明脑脓肿在此类患者中很常见（在肺动静脉畸形诊断前约有10%患者患有脑脓肿），脑脓肿最初由菌血症的并发症发展而来，而脓肿的发病率和死亡率相当高，预防应用抗生素可降低这一风险；②静脉输液时，要避免气泡产生以预防颅内空气栓塞；③避免潜水，因为潜水时在上升减压过程中可增加并发症发生的危险。

⑸临床医师应对肺动静脉畸形患者进行长期随访，以发现新生的及再灌注的畸形血管。在栓塞后6～12个月、每3年应复查胸部薄层CT。对于可疑微小的或暂不治疗的小肺动静脉畸形患者，应制定个体化的CT随访周期（1～5年）。

2、其他部位出血的治疗

⑴鼻出血

鼻出血治疗较棘手，尤其是频繁发作的严重的鼻出血。鼻出血的治疗方法多种多样，包括保守治疗、雌激素治疗、电烧灼、激光治疗、鼻中隔成形术和血管栓塞治疗等。

⑵消化道出血

 轻微的消化道出血可以采用包括铁剂治疗、雌孕激素和氨基已酸等治疗。严重的消化道出血应使用内镜或血管造影等方法确定出血的部位和类型，在内镜下应用加热探针、双电极电凝或激光进行治疗，内镜下治疗仍无效的可考虑外科手术治疗。

⑶皮肤毛细血管扩张

皮肤病变一般不需处理，除非病变部位出血或患者对外观要求可应用激光切除病灶。

⑷脑AVM

治疗脑AVM 的方法包括经导管血管栓塞、手术切除、立体定向放疗和联合治疗。对于有中枢神经系统症状或检查发现畸形的血管直径大于1 mm 时应立即予以治疗。对伴有脑动脉畸形的儿童患者，除非出现脑出血、神经功能障碍及其他威胁生命的症状时一般采用保守治疗。

⑸肝脏AVM

对于因肝脏的AVM 而引起心衰或肝衰竭的治疗是目前的难题。应用血管栓塞治疗肝的AVM 可能会导致致死性肝脏梗死。对于那些确需治疗的患者，肝移植是目前有效的治疗方法。

八、预后

本病一般预后良好，即便1型HHT和2型HHT患者都可以出现进行性鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张以及肝、肺及脑等特定部位的动静脉畸形及其并发症，但对于1型HHT患者出现鼻出血和毛细血管扩张症状较2型HHT早，且更容易发生动静脉畸形，因此症状也更严重。总体而言，1型HHT较2型预后差，合并肝、肺或脑动静脉畸形者较未合并者预后更差。

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