1. 定义
大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种获得性皮肤自身免疫性表皮下大疱病，好发于老年人。临床表现为在正常皮肤或红斑基础上出现疱壁厚、紧张不易破的水疱和大疱，尼氏征阴性，伴有不同程度的瘙痒症状，较少累及黏膜[1-2]。
2. 流行病学
BP常在60岁以后发病，儿童罕见，男女发病率基本相等。随着人口老龄化的进程，BP发病率也在逐年升高，据估计，全球不同地区的BP年发病率为每百万人口中有2.4-21.7例新发病例。同时，BP发病率随着年龄升高而有所上升，在80岁以上的人群中，每百万人中，每年新发病例约190至312[4]。
最新研究表明，BP与神经系统疾病有一定的相关性，BP患者有更高的风险患有神经系统疾病，如帕金森，痴呆，中风，癫痫和多发性硬化症等，患病率约为28%-56%，同时，BP患者合并神经系统疾病也是预后不良的因素之一[4]。
3. 病因及发病机制
3.1 病因
BP的确切病因目前尚不清楚，多数研究认为该病的发生与遗传易感性和诱发因素有关。
3.1.1 遗传易感性：许多研究表明，BP的发生与HLAⅡ类基因有相关性，在不同的种族、地域其亚型有所不同，而不同地域的患者的易感性也存在一致性和差异性。还有一些非HLA基因的候选基因也可能在BP 的发病中起重要作用，如MT-ATP80基因的多态性、Fcγ受体的多态性、CYP2D6基因的多态性等，但这些因素与BP的发生之间的关系还需大量的研究来证实[5-6]。
3.1.2 诱发因素：在BP患者中，能够明确诱发因素的患者不超过15%，常见的诱发因素有药物摄入、物理因素和病毒感染。药物可能通过改变体液免疫反应或改变表皮基底膜的抗原特性而导致BP；物理因素包括放射治疗、紫外线、热或电灼伤，外科手术和移植手术等；常见的能诱发BP的病毒是人类疱疹病毒（HHV），例如巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒和HHV-6等，除此之外，乙型和丙型肝炎病毒、幽门螺杆菌和弓形虫也可参与诱导BP[5-6]。
3.2 发病机制
目前研究认为，BP是一种自身免疫性疾病，主要针对的两个自身抗原分别是BP抗原180（BP180或BPAG2）和BP抗原230（BP230或BPAG1），这两种抗原都是半桥粒的成分（BP180是一种细胞外区的跨膜蛋白，BP230是属于斑蛋白家族的一种胞浆蛋白，半桥粒是在复层上皮或其他复合上皮中促进表皮与间质黏附的复合物）。抗BP180和抗BP230自身抗体在真皮-表皮连接处与靶抗原结合，从而导致一系列反应，包括：①补体活化诱导中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化和肥大细胞脱颗粒，中性粒细胞释放蛋白水解酶，导致基底膜细胞间黏附功能丧失；②释放多种炎症细胞因子，导致炎症反应放大；③抗体与抗原之间的相互作用也会促进水疱形成、免疫细胞的募集和蛋白酶释放，上调炎症细胞因子的表达。这些反应都将使组织损伤和真皮-表皮黏附功能丧失，导致表皮下水疱形成，从而表现为皮肤上的水疱和大疱[5-6]。
4. 临床表现
BP的临床表现可分为非大疱期和大疱期。
4.1 非大疱期：BP的皮损表现最开始通常是非特异性的，皮损表现为多形性。可仅表现为不同严重程度的瘙痒，或伴有湿疹样、丘疹样或荨麻疹样皮损。可能会持续数周或数月，也可能是本疾病唯一的临床症状[1-2]。
4.2 大疱期：在这一期，皮损表现为在正常皮肤或红斑上形成水疱或大疱，水疱大而紧张，呈圆形或椭圆形，疱液澄清，偶见疱液呈血色，大疱破溃后形成糜烂面、结痂，通常不易继发感染。皮损好发于躯干、四肢、腋下和腹股沟，愈后可留有色素沉着或色素减退，偶见粟丘疹。尼氏征阴性。10%-25%患者可累及黏膜（图1-1）[1-2]。一些特殊类型的大疱性类天疱疮临床表现有自己的特点，如小疱性类天疱疮皮损为成簇小的张力性水疱，与疱疹样皮炎相似；结节性类天疱疮皮损可类似于结节性痒疹，临床诊断时需注意与相应疾病进行鉴别[3]。
图1-1 大疱性类天疱疮的大疱期
5. 诊断
BP的诊断目前依靠临床表现、组织病理学特点、直接免疫荧光（DIF）、间接免疫荧光（IIF）及特异性抗体检测[1-2]。
5.1组织病理学：非水疱期光镜下表现无特异性，可仅出现嗜酸性粒细胞海绵样水肿；水疱期光镜下可见表皮下疱，水疱内有纤维蛋白网和数量不等的炎症细胞浸润，炎症细胞以嗜酸性粒细胞为主，以及少量淋巴细胞和中性粒细胞，真皮上层嗜酸性粒细胞和单核细胞的炎症浸润（图1-2）。
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图1-2 大疱性类天疱疮的组织病理表现
5.2直接免疫荧光（DIF）：DIF对诊断鉴别诊断具有重要价值，在新鲜水疱周围1cm处正常皮肤或红斑处取材行DIF检查阳性率较高，表现为基底膜带IgG和C3呈线状沉积（图1-3）。
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图1-3 大疱性类天疱疮的DIF表现
5.3 间接免疫荧光（IIF）：患者血清中出现抗基底膜带抗体，以IgG为主。
5.4 盐裂试验：取正常皮肤，在1mol/L NaCl作用下，表皮和真皮发生分离，免疫沉积物在盐裂皮肤的表皮侧或同时在表皮侧和真皮侧。
5.5 抗体检测：用包被了BP抗原特定域的重组蛋白行酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assays,ELISA)检测抗BP180抗体，特异性在90%以上，且与疾病严重程度有相关性，，是诊断该病的重要依据。
6. 鉴别诊断
6.1 BP患者在非大疱期临床表现缺乏特异性，与许多皮肤病相似，如药物反应、接触性皮炎、荨麻疹性皮炎、血管炎等，一般结合病史、临床表现、病理特点以及免疫荧光检测结果可以确诊[2]。
6.2在大疱期，需与天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、线状IgA大疱性皮病等大疱性疾病相鉴别。
6.2.1天疱疮：临床表现为正常皮肤或红斑基础上出现松弛、薄壁、易破的大疱，破溃后形成疼痛性糜烂面，糜烂面易扩散，容易发生感染，愈后常遗留色素沉着，尼氏征阳性，寻常型天疱疮常有口腔黏膜受累，病理表现为棘层松解造成表皮内水疱，DIF表现为表皮细胞间IgG、C3呈网状沉积，抗Dsg1抗体和（或）抗Dsg3抗体阳性。
6.2.2获得性大疱性表皮松解症：常发生于成人，是一种非炎症性机械性大疱，临床特点为肢端大疱，大疱破溃后形成糜烂面，有时表现为出血性的糜烂面。愈后留有萎缩性瘢痕、粟丘疹，色素沉着或色素减退。皮损局限于易受创伤的部位，如肘、膝伸侧和手背、足部和足趾。DIF表现为IgG和C3沉积于表皮-真皮交界处，盐裂试验中免疫沉积物在盐裂皮肤的真皮侧。
6.2.3线状IgA大疱性皮病：可见于成人和儿童，是一种表皮下张力性水疱，表现为红斑基础上或正常皮肤上出现疱疹样排列的水疱，病理表现为真皮以中性粒细胞浸润为主的表皮下大疱，可伴或不伴嗜酸性粒细胞浸润，DIF的特征性表现为IgA沿基底膜带线状沉积。
7. 治疗
7.1 一般治疗：加强支持疗法，纠正低蛋白血症，维持水电解质平衡。
7.2局部护理：严格无菌下抽取疱液、清创处理及创面保护，防止继发细菌感染。
7.3 药物治疗：
7.3.1 局限性或轻度BP的治疗：①外用糖皮质激素：多选用强效激素，局限性BP仅用于皮损处；轻度BP除了皮损处，全身正常皮肤也需应用，但不用于面部。3-4周后多数患者可以有效控制病情，病情控制后逐渐减量，若是1-3周内未控制病情，可增加外用激素的剂量。②抗生素和烟酰胺：抗生素联合烟酰胺常与外用激素联用。③系统用激素：多采用泼尼松0.5mg/kg/d，病情控制后开始减量，减量速度推荐4-6个月内减至0.1mg/kg/d，再以此剂量维持治疗3-6个月后酌情停药[7]。
7.3.2 泛发性BP的治疗：①外用激素：多选择强效激素，除用于水疱糜烂部位外，全身正常皮肤也需应用，但不用于面部。病情控制后开始逐渐减量。②抗生素和烟酰胺：抗生素联合烟酰胺常与外用激素联用。③系统用激素：临床上最常使用的治疗方法，多采用口服泼尼松0.5-0.75mg/kg/d，病情控制后开始减量，减量速度推荐4-6个月内减至0.1mg/kg/d，再以此剂量维持治疗3-6个月后酌情停药。④免疫抑制剂：在糖皮质激素不能控制病情或出现糖皮质激素使用禁忌症时，可考虑使用。常用的有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺及麦考酚吗乙酯等。应用时应根据药物的不良反应、患者的自身情况选择合适的免疫抑制剂[7]。
7.3.3 顽固性BP的治疗：①静脉注射免疫球蛋白：一次2g/kg，4-6周1次。一般与激素或免疫抑制剂联用。②血浆置换：多采用每周置换1次，每次2-3 L，也可以连用2次，间隔12 d为1个周期。一般与激素联用。③生物制剂：主要是CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）和抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）[7]。
8. 预后
本病大多进程缓慢，反复发作，有一定的自限性，大多数患者能够通过治疗后缓解。但部分患者由于剧烈瘙痒和糜烂面积较大，生活质量显著下降。老年人中死亡率明显增高，发病第一年的死亡率在10%-40%之间。其次，糖皮质激素和免疫抑制剂在老年人中使用易产生严重的不良反应，也可影响病情的转归[2]。
【参考文献】
[1] 张学军. 皮肤性病学.第8版[M]. 人民卫生出版社,北京. 2013.
[2] 朱学骏，王宝玺，孙建方，等.皮肤病学（第一卷）[M].北京大学出版社.北京,2014.
[3]朱学骏，孙建方，等，皮肤病理学（与临床的联系）（第三版）[M].北京大学医学出版社.北京,2007.
[4]Kridin K. Subepidermal autoimmune bullous diseases: overview, epidemiology, and associations.[J]. Immunologic Research, 2017:1-12.
[5] Bağcı IS, Horváth ON, Ruzicka T, Sárdy M. Bullous pemphigoid. Autoimmun Rev 2017;16:445–55.
[6]Lo S A, Ruocco E, Brancaccio G, et al. Bullous pemphigoid: etiology, pathogenesis, and inducing factors: facts and controversies.[J]. Clinics in Dermatology, 2013, 31(4):391-399.
[7]Management of bullous pemphigoid: the European Dermatology Forumconsensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology.C. Feliciani, P. Joly, M. F. Jonkman, G. Zambruno, D. Zillikens, D. Ioannides, C. Kowalewski, H. Jedlickova, S. Kárpáti, B. Marinovic, et al.Br J Dermatol. 2015 Apr; 172(4): 867–877. doi: 10.1111/bjd.13717